Che cos'è la mineralizzazione ossea?

La mineralizzazione ossea è il processo attraverso il quale si forma nuovo tessuto osseo.

Le nostre ossa sono costituite prevalentemente da matrice (o osteoide): una struttura di collagene che viene poi rinforzata e indurita dal minerale fosfato di calcio (chiamato anche idrossiapatite).

Le nostre ossa non sono tessuti statici, ma vengono costantemente rimodellate nel corso della nostra vita. Il tessuto osseo vecchio o danneggiato viene distrutto attraverso un processo chiamato riassorbimento osseo, in cui il fosfato di calcio presente nella matrice ossea viene scomposto da cellule chiamate osteoclasti, che rilasciano calcio e fosfato nel flusso sanguigno. Il riassorbimento osseo può essere paragonato a un’operazione di “scavatura” e dissoluzione di frammenti di osso (in realtà lascia piccole cavità nella matrice ossea note come lacune di Howship).

Fonte: Lisowska, B., Kosson, D. e Domaracka, K. (2018). Aspetti positivi e negativi dei FANS nella guarigione ossea: il ruolo delle prostaglandine nel metabolismo osseo. Drug design, development and therapy, 12, 1753.

A controbilanciare il riassorbimento osseo vi è il processo di mineralizzazione ossea, mediante il quale i cristalli di fosfato di calcio si depositano nella matrice ossea (osteoide). La mineralizzazione ossea è opera di cellule ossee specializzate note come osteoblasti. Se il riassorbimento osseo può essere paragonato allo svuotamento della matrice ossea, la mineralizzazione ossea rappresenta il processo opposto: il riempimento e l’indurimento della matrice ossea (la mineralizzazione ossea comporta il riempimento delle cavità delle lacune di Howship).

L'equilibrio tra riassorbimento osseo e mineralizzazione ossea determina se si perde, si mantiene o si aumenta la massa ossea. Se il tasso di riassorbimento osseo è superiore a quello di mineralizzazione ossea, si verifica una perdita di tessuto/massa ossea. Se questa situazione persiste nel tempo, può portare a una riduzione della densità minerale ossea (come spiegato nella sezione seguente) e allo sviluppo di ossa fragili e più soggette a fratture.

Che cos'è la densità minerale ossea?

La densità minerale ossea (BMD) è semplicemente una misura della quantità di fosfato di calcio presente in un determinato volume di tessuto osseo.

Le ossa più robuste contengono una maggiore quantità di minerali (e, di conseguenza, una massa ossea più elevata) per un dato volume di tessuto osseo, il che significa che presentano una maggiore densità minerale ossea. Possiamo immaginare che un’elevata densità minerale ossea sia sinonimo di ossa costituite da una struttura a traliccio molto compatta. Ciò le rende robuste, più capaci di resistere alle forze esterne e, di conseguenza, più resistenti alle fratture.

Fonte: Rani, S., Bandyopadhyay-Ghosh, S., Ghosh, S. B. e Liu, G. (2020). Progressi nelle tecnologie di rilevamento per il monitoraggio della salute ossea. Biosensors, 10(4), 42.

Al contrario, una bassa densità minerale ossea indica una minore quantità di minerali ossei (e di massa ossea) per un dato volume di osso.

Possiamo immaginarle come ossa con una struttura molto più lassa, con spazi più ampi tra loro, simili a una spugna. Ad esempio, l'immagine qui sopra mostra l'aspetto delle ossa in condizioni in cui la densità minerale ossea è moderatamente e significativamente ridotta (rispettivamenteosteopenia e osteoporosi). Una bassa densità minerale ossea rende le ossa più fragili, meno resistenti alle forze esterne e quindi più soggette a fratture.

Come accennato nella sezione precedente, l'equilibrio tra il processo di riassorbimento osseo (in cui si verifica una perdita di matrice ossea) e la mineralizzazione ossea (in cui si forma nuovo tessuto osseo) influisce sulla nostra densità minerale ossea. Quando il tasso di riassorbimento osseo supera quello di mineralizzazione, perdiamo gradualmente massa ossea e la nostra densità minerale ossea diminuisce.

Al contrario, sottoporre le ossa a carichi abituali, come quelli derivanti dall'esercizio fisico con carico, stimola la mineralizzazione ossea e può portare a un aumento della densità minerale ossea.

Come cambia la densità minerale ossea con l'avanzare dell'età?

La nostra densità minerale ossea cambia nel corso della vita.

Durante la crescita, nei bambini e negli adolescenti il tasso di mineralizzazione ossea supera quello di riassorbimento osseo, determinando un aumento della densità minerale ossea e della massa ossea. A causa delle differenze di genere nei livelli degli ormoni testosterone ed estrogeni durante la pubertà, i maschi tendono ad avere una densità minerale ossea maggiore, raggiungendo il picco in età adulta leggermente più tardi rispetto alle femmine.

Fonte: Iuliano, S., & Hill, T. R. (2020). Prodotti lattiero-caseari e accrescimento osseo durante la crescita e lo sviluppo. In Latte e prodotti lattiero-caseari (pp. 299-322). Academic Press.

La densità minerale ossea raggiunge in genere il suo picco nella terza decade di vita e rimane relativamente stabile fino a circa i 50 anni. Il mantenimento della densità minerale ossea in questa fase è dovuto al fatto che i tassi di riassorbimento osseo e di mineralizzazione ossea sono relativamente equivalenti.

Con l'avanzare dell'età, tuttavia, il tasso di riassorbimento osseo aumenta e supera quello di mineralizzazione ossea. Di conseguenza, la densità minerale ossea diminuisce a partire dai 50 anni in poi. Le donne, in particolare, possono sperimentare un calo più marcato della densità minerale ossea durante e dopo la menopausa. Ciò è dovuto al fatto che l'ormone estrogeno agisce inibendo il riassorbimento osseo. Durante la menopausa, tuttavia, i livelli di estrogeni calano rapidamente e questa inibizione si indebolisce, portando ad un riassorbimento osseo accelerato e alla perdita di densità minerale ossea.

A causa della perdita di densità minerale ossea che si verifica con l'avanzare dell'età, le persone anziane sono maggiormente a rischio di osteoporosi, una patologia caratterizzata da ossa fragili e molto più soggette a fratture. Approfondiremo l'argomento dell'osteoporosi nella prossima sezione.

I cambiamenti nella densità minerale ossea con l'avanzare dell'età sono influenzati anche da fattori genetici e legati allo stile di vita, come l'alimentazione e l'attività fisica. Ad esempio, una dieta povera di calcio può accelerare la perdita ossea, poiché il riassorbimento osseo e la degradazione del minerale osseo a base di fosfato di calcio aumentano nel tentativo di elevare i livelli di calcio nel sangue. D'altra parte, un'attività fisica regolare (in particolare gli esercizi con carico e l'allenamento di resistenza) può aumentare la densità minerale ossea o rallentare la perdita di massa ossea in età avanzata.

Che cos'è l'osteoporosi?

L'osteoporosi è una patologia caratterizzata da una bassa densità minerale ossea e da ossa fragili, più soggette a fratture.

A volte viene definita una «malattia silenziosa», poiché l’osteoporosi spesso si manifesta solo dopo che una persona ha subito una frattura, in genere alle vertebre, all’anca o al polso.

L'osteoporosi si sviluppa gradualmente nel corso del tempo e, a causa della perdita di densità minerale ossea legata all'età, è molto più diffusa tra gli anziani. A tal proposito, la prevalenza dell'osteoporosi passa dal 2% a 50 anni al 50% a 80 anni. Analogamente, a causa della perdita accelerata di densità minerale ossea durante la menopausa, le donne in post-menopausa (di età superiore ai 50 anni) sono maggiormente a rischio di osteoporosi rispetto agli uomini.

Lo stadio che precede l'osteoporosi è noto come osteopenia e si riferisce a una densità minerale ossea inferiore alla media per la propria età, ma non sufficientemente bassa da giustificare una diagnosi di osteoporosi. (Tecnicamente, l'osteoporosi è definita come una densità minerale ossea inferiore di 2,5 deviazioni standard rispetto alla media dei giovani sani). Le persone affette da osteopenia possono sviluppare l'osteoporosi, anche se regimi alimentari e di esercizio fisico mirati a rafforzare le ossa possono prevenirla.

Per ulteriori informazioni sull'osteoporosi e sull'osteopenia, comprese le modalità di diagnosi e trattamento, consulta il sito web del Servizio Sanitario Nazionale (NHS).

In che modo la vitamina D influisce sulla mineralizzazione ossea e sulla densità minerale ossea?

La vitamina D svolge almeno tre ruoli fondamentali per la salute delle ossa:

• migliora l'assorbimento del calcio da parte dell'intestino, che può quindi essere immagazzinato nelle ossa.
• stimola direttamente il processo di mineralizzazione ossea.
• Inibisce la produzione dell'ormone paratiroideo (PTH), un ormone che stimola il riassorbimento osseo e il rilascio di calcio dalle ossa nel flusso sanguigno.  

Come spiegato più dettagliatamente nell'articolo sul tratto "Livelli di vitamina D (GC)", la vitamina D prodotta dal nostro organismo grazie all'esposizione alla luce solare e quella assunta attraverso l'alimentazione non è biologicamente attiva. Per esercitare i propri effetti nell'organismo, la vitamina D deve essere convertita nella sua forma attiva, la 1,25-diidrossivitamina D (nota anche come calcitriolo). Questo processo di conversione avviene in due fasi, a livello del fegato e dei reni.

Fonte: Holick, M. F. (2006). Il ritorno della carenza di vitamina D e del rachitismo. The Journal of Clinical Investigation, 116(8), 2062-2072.

La forma attiva della vitamina D, la 1,25-diidrossivitamina D (o 1,25(OH)₂D), agisce sul metabolismo osseo legandosi a un recettore specifico, denominato appunto recettore della vitamina D (VDR).

Quando la vitamina D attiva si lega al recettore della vitamina D nelle cellule dell'intestino tenue, favorisce l'assorbimento del calcio nel flusso sanguigno. Questo calcio può quindi essere immagazzinato sotto forma di fosfato di calcio nella matrice ossea.

Allo stesso modo, anche gli osteoblasti (le cellule ossee responsabili della formazione del tessuto osseo) esprimono i recettori della vitamina D. Quando la vitamina D attiva si lega al recettore VDR presente sulla superficie degli osteoblasti, stimola la mineralizzazione ossea.

Fonte: Liu, M., Yao, X. e Zhu, Z. (2019). Associazioni tra calcio sierico, livelli di 25(OH)D e densità minerale ossea negli anziani. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 14(1), 1-7.

A conferma dell'importanza della vitamina D nella mineralizzazione ossea, sembra esserci una correlazione positiva tra i livelli sierici di vitamina D e la densità minerale ossea. A questo proposito, le persone con carenza di vitamina D sono più soggette ad avere una densità minerale ossea più bassa. Ciò è in parte dovuto al fatto che, poiché la vitamina D favorisce normalmente l'assorbimento del calcio nel flusso sanguigno, l'organismo reagisce alla carenza di vitamina D aumentando il riassorbimento osseo per ripristinare i livelli di calcio nel sangue.

Che cos'è il gene VDR?

La proteina del recettore della vitamina D (VDR) è codificata dal gene VDR.

Varianti del gene VDR

Esistono diverse varianti del VDR determinate da diversi SNP (polimorfismi a singolo nucleotide). Quattro dei SNP più studiati nel gene VDR sono:

• ApaI (rs7975232) - che determina le varianti genetiche (o alleli) "a" e "A".
• BsmI (rs1544410) - che dà origine alle varianti "b" e "B".
• TaqI (rs731236) - che genera le varianti "T" e "t".
• FokI (rs2228570) - che crea le varianti "f" e "F".

Tra questi, i polimorfismi ApaI, BsmI e TaqI si trovano nella stessa regione del gene VDR, e alcune combinazioni delle corrispondenti varianti genetiche possono essere ereditate insieme come gruppo (noti come aplotipi).

Il tuo tratto relativo alla densità minerale ossea (VDR) si concentra in particolare sul polimorfismo BsmI (rs1544410), che dà origine a due diverse varianti o alleli del gene VDR: «b» e «B». Come spiegheremo nelle sezioni seguenti, alcuni studi hanno associato la variante «B» a una minore densità minerale ossea e a un aumento del rischio di osteoporosi e di fratture osteoporotiche.

In che modo le varianti del gene VDR influenzano la densità minerale ossea?

Alcuni studi hanno associato la variante «B» del gene BsmI (VDR) a una minore densità minerale ossea sia negli uomini che nelle donne (soprattutto in quelle in post-menopausa).

Ad esempio, per quanto riguarda gli uomini, una meta-analisi del 2022 condotta su 14 studi ha rilevato che gli individui con genotipo BB (ovvero due copie della variante «B») presentavano una densità minerale ossea totale inferiore rispetto a quelli con genotipi Bb e bb.

Una meta-analisi del 2009 ha inoltre rilevato che le donne in post-menopausa con genotipo BB presentavano una densità minerale ossea della colonna vertebrale leggermente inferiore rispetto a quelle con genotipi Bb e bb. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: Thakkinstian, A., D'Este, C., Eisman, J., Nguyen, T. e Attia, J. (2004). Meta-analisi di studi di associazione molecolare: polimorfismi del gene del recettore della vitamina D e densità minerale ossea (BMD) come caso di studio. Journal of Bone and Mineral Research, 19(3), 419-428.

Più precisamente, è stato stimato che le donne in post-menopausa presentassero una densità minerale ossea della colonna vertebrale inferiore di 0,022 g/cm³, pari a una diminuzione di circa il 2,4%. I ricercatori hanno calcolato che ciò corrispondesse all'incirca a un ulteriore anno di invecchiamento osseo.

La stessa meta-analisi del 2009 ha esaminato anche le variazioni della densità minerale ossea della colonna vertebrale nel corso del tempo. È emerso che le donne in post-menopausa con genotipi BB e Bb perdono lo 0,43% di massa ossea all'anno rispetto a quelle con genotipo bb.

È importante sottolineare, tuttavia, che questa meta-analisi non ha rilevato alcuna associazione tra il genotipo del VDR e la densità minerale ossea nelle donne in premenopausa. Analogamente, non è stato osservato alcun effetto nel confronto della densità minerale ossea del collo del femore.

In che modo le varianti del gene VDR influenzano il rischio di osteoporosi?

Oltre ad essere associata a una minore densità minerale ossea, la variante «B» del gene BsmI del recettore dei vitamin D (VDR) è stata anche collegata a un aumento del rischio di osteoporosi. La maggior parte degli studi che hanno riportato questa correlazione si è concentrata sulle donne in post-menopausa, mentre tale associazione è stata studiata in misura minore negli uomini.

Per quanto riguarda le donne in post-menopausa, una meta-analisi del 2020 ha raggruppato i dati provenienti da 42 studi, che hanno coinvolto 4485 donne affette da osteoporosi (casi) e 5490 donne senza osteoporosi (controlli).

I ricercatori hanno quindi confrontato la frequenza dei genotipi VDR di BsmI tra i casi e i controlli. Hanno riscontrato che, esclusivamente nelle donne caucasiche in post-menopausa, quelle portatrici della variante «B» (ovvero i genotipi BB e Bb) presentavano un rischio 1,36 volte maggiore di sviluppare l'osteoporosi.

Sono pochi gli studi che hanno esaminato la relazione tra il genotipo del VDR e l'osteoporosi negli uomini. Gli uomini presentano in genere una densità minerale ossea più elevata rispetto alle donne e tendono a perdere massa ossea più lentamente rispetto a queste ultime, il che li espone a un rischio minore di osteoporosi. Ciò potrebbe rendere più difficile individuare l'associazione tra il genotipo del VDR e l'osteoporosi negli uomini.

Come descritto in precedenza, una meta-analisi del 2022 ha riportato una minore densità minerale ossea negli uomini con genotipo BB del gene VDR. Ciò potrebbe anche tradursi in un aumento del rischio di osteoporosi, sebbene al momento manchino studi a sostegno di questa ipotesi. Un piccolo studio condotto su uomini bianchi britannici ha rilevato che la variante BsmI "B" non era collegata individualmente all'osteoporosi, ma potrebbe aumentare il rischio osteoporotico se coereditata con le varianti "A" ApaI e "T" TaqI del gene VDR (nota come aplotipo BAT).

In che modo le varianti del gene VDR influenzano il rischio di fratture ossee?

Una bassa densità minerale ossea rende le ossa meno resistenti alle forze esterne e quindi più fragili e soggette a fratture. A questo proposito, le persone affette da osteoporosi sono molto più soggette a fratture delle vertebre (colonna vertebrale), del polso e dell'anca (compreso il collo del femore). L'immagine RM qui sotto, ad esempio, mostra una frattura vertebrale da compressione, che si riscontra comunemente nell'osteoporosi.

Alcuni studi hanno provvisoriamente associato la variante «B» del gene VDR (BsmI) a un aumento del rischio di fratture ossee. Ad esempio, una meta-analisi del 2015 che ha preso in esame 15 studi ha rilevato che, nelle coorti basate sulla popolazione (rispetto a quelle ospedaliere), la variante «B» era associata a un rischio di frattura 1,1 volte superiore rispetto alla variante «b». Analogamente, è stato riscontrato che le persone con genotipo BB presentavano un rischio di frattura 1,22 volte maggiore rispetto a quelle con genotipo bb.

Una meta-analisi più recente, che ha tenuto conto in modo più rigoroso delle differenze nella qualità degli studi, non ha tuttavia evidenziato alcuna associazione tra il genotipo VDR del gene BsmI e il rischio di frattura osteoporotica.

Perché le varianti del gene VDR potrebbero influire sulla densità minerale ossea?

Il meccanismo attraverso il quale la variante «B» del gene VDR (BsmI) influisce sulla funzione del recettore della vitamina D e sulla mineralizzazione ossea non è ancora del tutto chiaro.

It is thought that the ‘B’ variant increases production of the vitamin D receptor, although how this leads to lower bone mineral density is unclear. A few studies observed that women with the BB genotype had relatively lower intestinal calcium absorption (compared to those with the bb genotype) when calcium intake is low (< 300 mg per day).

È quindi possibile che i portatori della variante «B» siano più soggetti a livelli bassi di calcio nel sangue, il che, a sua volta, favorisce il riassorbimento osseo con conseguente rilascio di calcio nel circolo sanguigno. Nel corso del tempo, ciò porterebbe a una riduzione della densità minerale ossea e a un aumento del rischio di osteoporosi in età avanzata (soprattutto perché l’assorbimento del calcio diminuisce con l’avanzare dell’età).

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