Cosa sono i movimenti periodici degli arti durante il sonno (PLMS)?

I movimenti periodici degli arti durante il sonno (PLMS) sono episodi di movimenti incontrollati e ripetitivi degli arti che si verificano durante il sonno.

Di solito colpiscono una o entrambe le gambe, causando tipicamente la dorsiflessione dell'alluce e della caviglia (cioè la flessione dell'alluce e della caviglia verso l'alto, in direzione dello stinco), l'allargamento a ventaglio delle dita minori del piede e, meno comunemente, la flessione dell'anca (cioè il movimento delle cosce verso l'alto e in avanti) e la flessione del ginocchio (cioè la piegatura del ginocchio che porta i talloni verso i glutei). Più raramente, la PLMS può interessare le braccia.

Il video qui sotto mostra una persona che esegue una dorsiflessione ripetitiva della caviglia destra e dell'alluce, visibile al secondo 14, al minuto 1 e 2 secondi, al minuto 1 e 23 secondi e al minuto 1 e 57 secondi.

Fonte dell'immagine: Provini, F., Vetrugno, R., Ferri, R. e Montagna, P. (2009). Movimenti periodici degli arti durante il sonno. In Sindrome delle gambe senza riposo (pp. 119-133). Elsevier Inc.. https://doi.org/10.1016/B978-075067518-5.10017-5

I PLMS durano in genere da 0,5 a 10 secondi ciascuno e si verificano a intervalli regolari compresi tra 5 e 90 secondi. In molte persone, i PLMS si verificano ogni 20-40 secondi.

Una delle caratteristiche principali delle PLMS è che si verificano durante la fase di sonno leggero, detta NREM (sonno senza movimenti oculari rapidi). Come forse già saprete, quando dormiamo attraversiamo due fasi distinte: il sonno NREM e il sonno REM.

Il sonno NREM può essere ulteriormente suddiviso in tre fasi: N1, N2 e N3, che indicano un sonno progressivamente più profondo. La fase N1, che dura da 1 a 5 minuti, corrisponde al momento in cui ci sentiamo assonnati e ci appisoliamo. La fase N2 è una fase di sonno più profonda, che dura dai 10 ai 25 minuti nel primo ciclo del sonno, ma si allunga progressivamente ad ogni ciclo.  La fase N3 (nota anche come sonno profondo o a onde lente) è la fase più profonda del sonno, che è più lunga durante la prima metà del sonno.

Il grafico sottostante mostra un tipico andamento del sonno notturno, che parte dallo stato di veglia (W) e attraversa 6 cicli di sonno comprendenti le fasi NREM (NR1 - NR3) e REM (R), per concludersi con il risveglio alle 06:00.

Fonte: Spiesshoefer, J., Linz, D., Skobel, E., Arzt, M., Stadler, S., Schoebel, C., ... & Gruppo di lavoro della Società tedesca di cardiologia sui disturbi respiratori del sonno (AG 35-Deutsche Gesellschaft für Kardiologie Herz und Kreislaufforschung eV). (2021). Il sonno: un fattore ancora sottovalutato nelle malattie cardiovascolari. Una revisione clinica del Gruppo di lavoro della Società Cardiologica Tedesca sui disturbi respiratori del sonno. European journal of preventive cardiology, 28(2), 189-200.

I PLMS si verificano più comunemente nelle fasi N1 e N2 del sonno NREM e nella prima metà della notte. Questi movimenti ripetitivi possono spesso svegliare le persone o comunque disturbare il sonno senza provocarne il risveglio (infatti, molte persone potrebbero non rendersi conto di soffrire di PLMS). Di conseguenza, chi soffre di PLMS può avvertire un'eccessiva sonnolenza la mattina seguente (nota come sonnolenza diurna) e spesso riferisce di non sentirsi riposato dopo il sonno.

Sebbene il PLMS possa manifestarsi anche in individui normali e sani, è raro nelle persone di età inferiore ai 40 anni. Le persone più anziane sono più soggette al PLMS e il rischio aumenta con l'avanzare dell'età. I medici possono diagnosticare un disturbo da movimenti periodici degli arti (PLMD) quando gli episodi di PLMS si verificano con sufficiente frequenza (più di 15 episodi all'ora) e causano un significativo disturbo del sonno.

La causa esatta della PLMS non è chiara, ma alcune ricerche suggeriscono che questi movimenti possano derivare da una riduzione dell'attività dopaminergica nei circuiti cerebrali e spinali coinvolti nel controllo motorio.

Che cos'è il disturbo da movimenti periodici degli arti (PLMD)

Il disturbo da movimenti periodici degli arti (PLMD) è un disturbo del movimento correlato al sonno caratterizzato da un'eccessiva frequenza di PLMS e da un sonno disturbato. Si stima che colpisca tra il 4 e l'11% degli adulti.  

Secondo l 'ICD-11 (Classificazione Internazionale delle Malattie, 11ª revisione), ovvero un elenco di criteri utilizzati dai medici per diagnosticare diverse patologie, il disturbo da movimenti periodici degli arti (PLMD) comporta:

• Più di 15 episodi di PLMS all'ora.
  

• Notevole difficoltà ad addormentarsi o a rimanere addormentati.
  

• Eccessiva sonnolenza diurna.
  

• Sintomi che non trovano una spiegazione più adeguata in un altro disturbo del sonno (ad es. la narcolessia).
  

È possibile formulare una diagnosi formale di PLMD mediante polisonnografia: i pazienti vengono invitati in un laboratorio del sonno dove, durante la notte, vengono monitorati l'attività cerebrale, i movimenti oculari, la respirazione, il ritmo cardiaco e i movimenti muscolari.

Che cos'è la sindrome delle gambe senza riposo (RLS)?

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è una condizione caratterizzata da un bisogno irresistibile di muovere gli arti (di solito le gambe).

Le persone affette da questa patologia riferiscono spesso una fastidiosa sensazione di formicolio o di formicolio ai piedi, ai polpacci e alle cosce, che in genere si intensifica la sera o durante la notte. Muovere le gambe può alleviare temporaneamente questa sensazione spiacevole.

Qual è il legame tra la PLMS e la RLS?

La stragrande maggioranza (circa l'80-90%) delle persone affette dalla sindrome delle gambe senza riposo (RLS) presenta anche movimenti periodici degli arti durante il sonno (PLMS). I PLMS, tuttavia, possono manifestarsi anche in assenza di RLS e non tutte le persone con PLMS eccessivi provano l'impulso incontrollabile di muovere le gambe che è caratteristico della RLS. Un'altra caratteristica distintiva è che i PLMS si verificano durante il sonno, mentre i sintomi della RLS si manifestano quando la persona è sveglia.

Come nel caso della PLMS, si ritiene che la RLS derivi da una ridotta attività dopaminergica nei circuiti cerebrali che controllano il movimento e la coordinazione.

Che cos'è il gene BTBD9?

Il BTBD9 (BTB domain containing 9) è un gene la cui funzione esatta non è chiara, sebbene probabilmente svolga un ruolo nelle funzioni cerebrali e nervose.

Più precisamente, i modelli animali suggeriscono che il gene BTBD9 sia coinvolto nella segnalazione dopaminergica e nel controllo del movimento (coordinazione motoria). Ad esempio, l’eliminazione del gene BTBD9 nei topi li rende più irrequieti e provoca disturbi del sonno. Studi simili sull’eliminazione del gene suggeriscono inoltre che il gene BTB9 svolga un ruolo nella plasticità sinaptica, ovvero nei cambiamenti dell’intensità delle connessioni tra i neuroni che si verificano in risposta alle esperienze.  

Studi di associazione genetica condotti sull'uomo hanno rilevato che alcune varianti comuni del gene BTB9 sono più frequenti nelle persone affette da movimenti periodici degli arti durante il sonno (PLMS), sindrome delle gambe senza riposo (RLS) e sindrome di Tourette.

In che modo le varianti del gene BTBD9 influenzano il rischio di PLMS?

Un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP), denominato rs3923809, provoca una mutazione da A a G nel codice genetico del gene BTBD9. Ciò dà quindi origine a due diverse varianti del gene BTBD9, dette «alleli»:

• Variante «A»
• Variante "G"

Alcuni studi hanno associato la variante «A» ai movimenti periodici delle gambe durante il sonno (PLMS); è stato infatti dimostrato che i portatori della variante «A» presentano un numero maggiore di episodi di PLMS per notte e sono più inclini ad avere 15 o più episodi di PLMS.

Uno studio del 2014 ha analizzato i genotipi del gene BTBD9 e i dati sul sonno di 1090 soggetti che hanno partecipato alla Wisconsin Sleep Cohort (WSC) tra il 2000 e il 2012. La WSC è uno studio ancora in corso, avviato nel 1988, che monitora i modelli di sonno degli adulti nella zona centro-meridionale del Wisconsin e mira ad approfondire le cause dei disturbi del sonno.

Nello studio del 2014, i ricercatori hanno esaminato la relazione tra il genotipo del gene BTBD9 e il numero di episodi di PLMS. Un episodio di PLMS è stato definito come una sequenza di almeno 4 movimenti delle gambe (ciascuno della durata compresa tra 0,5 e 10 secondi), con intervalli tra le sequenze compresi tra 5 e 90 secondi.

Dopo aver tenuto conto dell'età, dei sintomi della RLS e di altre variabili, i ricercatori hanno scoperto che essere portatori di una copia della variante «A» era associato a 2,5 episodi aggiuntivi di PLMS a notte. (Ciò è evidente dal coefficiente beta riportato nella colonna di destra della tabella sottostante).

Si è quindi stimato che le persone con due copie della variante «A» (ovvero quelle con genotipo AA) avessero 5 episodi di PLMS in più a notte.

Fonte: Moore IV, H., Winkelmann, J., Lin, L., Finn, L., Peppard, P., & Mignot, E. (2014). I movimenti periodici delle gambe durante il sonno sono associati a polimorfismi nei geni BTBD9, TOX3/BC034767, MEIS1, MAP2K5/SKOR1 e PTPRD. Sleep, 37(9), 1535-1542.

Un altro studio ha preso in esame i partecipanti allo studio di coorte Hyponaus Sleep, con sede a Losanna, in Svizzera, e ha confrontato i genotipi delle persone con più di 15 episodi di PLMS all'ora con quelli delle persone con 15 o meno episodi di PLMS all'ora. Come spiegato in precedenza, è stata utilizzata questa soglia perché è in linea con i criteri diagnostici del disturbo da movimenti periodici degli arti (PLMD).

Rispetto alle persone prive di copie (cioè con genotipo GG), è emerso che le persone con una o due copie della variante «A» (rispettivamente con genotipi AG e AA) presentavano una probabilità 1,99 volte e 3,52 volte maggiore, rispettivamente, di avere più di 15 episodi di PLMS all’ora.

In che modo le varianti del gene BTBD9 influenzano il rischio di sindrome delle gambe senza riposo (RLS)?

Anche la variante "A" (rs3923809) del gene BTBD9 è stata associata a un rischio maggiore di sindrome delle gambe senza riposo (RLS).

Uno studio ha analizzato i genotipi del gene BTBD9 di 649 persone affette da RLS (casi) provenienti dalla Repubblica Ceca, dall’Austria e dalla Finlandia. Questi sono stati poi confrontati con i genotipi di 1230 soggetti sani di controllo che non soffrivano di RLS. Se la variante «A» fosse associata alla RLS, ci si aspetterebbe che una percentuale maggiore di pazienti affetti da RLS fosse portatrice di questa variante rispetto ai soggetti sani di controllo. In altre parole, potremmo dire che, rispetto al non essere portatori della variante "A", essere portatori della variante è associato a una maggiore probabilità di avere la RLS rispetto a essere un soggetto sano di controllo.

È proprio questo il risultato emerso dallo studio: la variante «A» è associata a un rischio 1,58 volte maggiore di sviluppare la sindrome delle gambe senza riposo rispetto a chi presenta il genotipo GG.

Un altro studio condotto su soggetti coreani utilizzando la stessa metodologia caso-controllo ha rilevato che la variante «A» era associata a un rischio 1,31 volte maggiore di sviluppare la sindrome delle gambe senza riposo.

È tuttavia importante interpretare questi dati con cautela. Trattandosi di studi basati sulla popolazione che si limitano ad analizzare le differenze nella frequenza dei genotipi del gene BTBD9 senza tenere conto di numerosi altri geni e dell'incidenza della RLS, essi non forniscono indicazioni significative sul rischio personale di sviluppare la RLS.

Perché le varianti del gene BTBD9 potrebbero influire sul rischio di PLMS e RLS?

Al momento non disponiamo di una comprensione approfondita dei meccanismi alla base del legame tra le varianti del gene BTBD9 e il rischio di movimenti periodici degli arti durante il sonno (PLMS) e la sindrome delle gambe senza riposo (RLS).

Come spiegato in precedenza, si ritiene che la PLMS e la RLS siano in parte dovute a un’alterazione dell’attività dopaminergica nei circuiti cerebrali e del midollo spinale che controllano il movimento. A questo proposito, nel trattamento della PLMS e della RLS vengono talvolta utilizzati farmaci che potenziano l’attività dopaminergica.

Poiché gli studi sugli animali suggeriscono che il gene BTBD9 svolga un ruolo nella segnalazione dopaminergica, è possibile che la variante «A» (rs3923809) di questo gene comprometta in qualche modo l’attività della dopamina, determinando un aumento del rischio di PLMS e RLS. Naturalmente si tratta di un'ipotesi puramente speculativa, e sono necessarie ulteriori ricerche sul ruolo del gene BTBD9. È anche possibile che la variante "A" sia semplicemente un marcatore genetico di un altro fattore genetico o biologico che comporta un rischio di PLMS e RLS.

Quali altri fattori contribuiscono alla PLMS e alla RLS?

La PLMS e la RLS sono state inoltre associate alle seguenti patologie:

• Carenza di ferro
• Diabete
• Altri disturbi del sonno (ad es. narcolessia)
• Disturbi dello sviluppo neurologico quali l'ADHD e la sindrome di Williams.
• Lesione del midollo spinale
• Malattia renale
• Consumo di alcol
• Consumo di caffeina
• L'uso di determinati farmaci, ad esempio antidepressivi triciclici, neurolettici, SSRI, litio e farmaci antinausea.

Anche l'avanzare dell'età costituisce un fattore di rischio per la PLMS e la RLS; le persone di età superiore ai 70 anni sono infatti maggiormente a rischio.