Quali sono gli effetti della caffeina sul sistema cardiovascolare?

Quando si parla degli effetti della caffeina, è importante distinguere tra quelli a breve termine o acuti, che si manifestano poco dopo (da pochi minuti a qualche ora) l'assunzione di una tazza di caffè, e quelli a lungo termine o cronici, che si verificano quando si consuma abitualmente caffè per periodi più lunghi (da anni a decenni).

Esaminiamoli uno per uno.‍

Effetti immediati della caffeina

Nella prima ora dopo aver bevuto una tazza di caffè, la frequenza cardiaca aumenta e i vasi sanguigni (comprese le arterie coronarie che irrorano il cuore) si restringono temporaneamente (fenomeno noto come vasocostrizione).

Questi effetti si verificano perché la caffeina è un simpaticomimetico, ovvero stimola il nostro sistema nervoso simpatico (responsabile della risposta di lotta o fuga del nostro corpo ). Due ormoni chiave coinvolti nella risposta di lotta o fuga sono l'adrenalina e la noradrenalina, ed è stato dimostrato che la caffeina aumenta i livelli circolanti di questi ormoni, stimolando così il nostro sistema nervoso simpatico. Allo stesso modo, la caffeina inibisce anche il recettore dell'adenosina e un enzima cellulare chiamato fosfodiesterasi, il che porta alla vasocostrizione e all'aumento della frequenza cardiaca.  

La combinazione di vasocostrizione e potenziamento degli effetti può causare un leggero aumento transitorio della pressione sanguigna dopo l'assunzione di caffeina. A questo proposito, una meta-analisi del 2011 di studi controllati su persone con ipertensione (pressione alta) ha rilevato che una dose di 200-300 mg di caffeina (equivalente a circa 2-3 tazze di caffè da 8 once) ha portato a un aumento di 5,7 e 8,1 mm Hg della pressione diastolica e sistolica, rispettivamente. Questo aumento della pressione sanguigna è stato osservato nelle prime 1-3 ore dopo l'assunzione di caffeina.

Fonte: Voskoboinik, A., Koh, Y. e Kistler, P. M. (2019). Effetti cardiovascolari delle bevande contenenti caffeina. Trends in cardiovascular medicine, 29(6), 345-350.

È importante sottolineare, tuttavia, che la stessa meta-analisi ha rilevato che il nostro organismo si adatta al consumo abituale di caffeina e che, dopo due settimane, non si riscontravano più aumenti acuti della pressione sanguigna. Uno di questi adattamenti al consumo regolare di caffeina è l'aumento dell'attività del CYP1A2, l'enzima che metabolizza la caffeina. Grazie a un metabolismo più rapido della caffeina, chi ne fa consumo abituale riscontra effetti cardiovascolari acuti meno pronunciati a parità di dose.

A dosi estremamente elevate, la caffeina può causare un battito cardiaco irregolare (noto come aritmia) e ridurre anche l'afflusso di sangue al cuore. Si tratta tuttavia di dosi estremamente elevate e la maggior parte dei dati suggerisce che l'assunzione normale di caffeina non sia associata a un aumento del rischio di aritmia.‍

Effetti cronici

Gli studi sugli effetti a lungo termine del consumo di caffeina si sono basati in gran parte su studi osservazionali volti ad analizzare la relazione tra vari parametri di salute cardiovascolare (ad esempio, la pressione sanguigna e l'incidenza di infarti) e il consumo di bevande contenenti caffeina, come il tè e il caffè.

Lo svantaggio di questo metodo è che non possiamo stabilire con certezza se siano la caffeina in sé o un’altra sostanza presente nel caffè, nel tè ecc. a determinare eventuali effetti cardiovascolari a lungo termine.

Tenendo presente questa precisazione, alcuni studi hanno dimostrato che il consumo abituale di caffeina è associato a un minor rischio di malattie cardiovascolari quali l'insufficienza cardiaca, la malattia coronarica e l'insufficienza cardiaca. I meccanismi alla base di questa associazione non sono chiari, ma potrebbero essere in parte dovuti al fatto che il consumo a lungo termine di caffeina può aumentare la produzione di ossido nitrico, una molecola che dilata i vasi sanguigni.

Naturalmente, gli effetti cardiovascolari acuti e cronici della caffeina dipendono da vari fattori, quali la dose assunta e le modalità di consumo, nonché da variabili individuali, come il fatto che una persona sia o meno un consumatore abituale di caffeina e la velocità con cui metabolizza la caffeina in base al proprio corredo genetico.

Come vedremo nelle sezioni successive, esistono alcune prove che indicano che l'assunzione cronica di caffeina ha effetti cardiovascolari diversi a seconda della velocità con cui la caffeina viene metabolizzata, ovvero a seconda che si tratti di un metabolizzatore veloce, intermedio o lento.

Bere caffè fa male al cuore?

La maggior parte degli studi non ha riscontrato alcun legame tra il consumo di caffeina ed esiti cardiovascolari negativi, quali l'ipertensione o il rischio di malattie cardiache.

Infatti, diversi studi recenti su larga scala indicano che un consumo regolare di caffeina è associato a una riduzione dell'8-39% della mortalità per tutte le cause, comprese le malattie cardiovascolari. (Una buona sintesi di questi studi è disponibile in questo editoriale pubblicato sulla rivista *Nutrients*).

Ad esempio, uno studio del 2022 che ha seguito 468.469 partecipanti alla UK Biobank per un periodo mediano di 11 anni ha rilevato che, rispetto a chi non beve caffè, le persone che consumano da 0,5 a 3 tazze di caffè al giorno presentavano un rischio inferiore del 17% di decesso per malattie cardiovascolari.

Inoltre, alcuni soggetti sono stati sottoposti anche a risonanza magnetica cardiovascolare per valutare i cambiamenti strutturali e funzionali del cuore e dei vasi sanguigni nel corso del tempo. I ricercatori hanno scoperto che il consumo di caffè era associato a cambiamenti strutturali favorevoli al sistema cardiovascolare, tra cui un maggiore volume sistolico (ovvero un maggiore volume di sangue pompato dai ventricoli ad ogni battito cardiaco) e una ridotta rigidità arteriosa. Entrambi questi fattori potrebbero spiegare in parte perché chi beveva da 0,5 a 3 tazze di caffè al giorno presentava un rischio inferiore di mortalità cardiovascolare.

Inizialmente era emerso che bere più di 3 tazze di caffè al giorno aumentasse il rischio di mortalità cardiovascolare (compreso un rischio più elevato di infarto), ma tale associazione è venuta meno dopo aver tenuto conto di fattori quali età, sesso, appartenenza etnica non europea, indice di massa corporea, fumo, attività fisica, condizioni socioeconomiche sfavorevoli, consumo di alcol e dieta. Ciò suggerisce che bere 3 o più tazze di caffè al giorno sia sicuro e che difficilmente possa nuocere alla salute cardiovascolare.

Fonte: Kistler, P. M., Chieng, D., Canovas, R., Kaye, D. M., Morton, J. B., Lee, G., ... & Kalman, J. M. (2022). Il consumo regolare di caffè è associato a una riduzione della mortalità nelle persone affette da malattie cardiovascolari. Journal of the American College of Cardiology, 79(9_Supplemento), 1490-1490.

Un altro studio della UK Biobank, incentrato su persone affette da aritmia preesistente e altre malattie cardiovascolari, ha rilevato che il consumo di caffè non aumenta il rischio di mortalità. Infatti, come illustrato nel grafico sopra, le persone affette da malattie cardiovascolari che bevevano 2-3 tazze di caffè al giorno presentavano un rischio di mortalità inferiore dell'8%. Analogamente, le persone affette da aritmia che bevevano 1 tazza di caffè al giorno presentavano un rischio di mortalità inferiore del 15% rispetto a chi non ne consumava.

Come per quasi tutti i farmaci, i nutrienti o gli interventi nel campo della salute pubblica, i benefici cardiovascolari derivanti dal consumo abituale di caffè (e di altre bevande contenenti caffeina) variano a seconda della dose. Una meta-analisi del 2014 ha rilevato una relazione a forma di U, con una dose di 3-5 tazze di caffè al giorno associata alla massima riduzione del rischio di malattie cardiovascolari. La riduzione del rischio cardiovascolare diminuisce poi quando se ne beve più di questa quantità. È importante sottolineare che, come mostrato nel grafico sottostante, un consumo elevato di caffè era comunque sicuro e non era collegato a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.

È inoltre importante sottolineare che, sebbene le persone che non consumano caffeina sembrino presentare un rischio cardiovascolare relativamente più elevato rispetto a chi ne consuma in quantità da lievi a moderate, tale effetto potrebbe essere dovuto a una causalità inversa. Nello specifico, le persone con problemi di salute cardiovascolare tendono a limitare l’assunzione di caffeina.

Fonte: Ding, M., Bhupathiraju, S. N., Satija, A., van Dam, R. M. e Hu, F. B. (2014). Consumo di caffè a lungo termine e rischio di malattie cardiovascolari: una revisione sistematica e una meta-analisi dose-risposta di studi prospettici di coorte. Circulation, 129(6), 643-659.

Nonostante questi risultati, gli effetti del consumo di caffeina/caffè sul rischio cardiovascolare possono variare da persona a persona a seconda di diversi fattori, tra cui le differenze genetiche. Come spiegheremo nelle sezioni successive, esistono alcune prove secondo cui il cambiamento nel rischio cardiovascolare associato al passaggio da un consumo moderato a uno elevato di caffè potrebbe essere influenzato dalle varianti del gene CYP1A2 e dalla velocità con cui si metabolizza la caffeina.

Come viene metabolizzata la caffeina?

Cosa succede quando si beve una tazza di caffè o un'altra bevanda contenente caffeina?

La caffeina viene assorbita rapidamente dall'intestino ed entra nel flusso sanguigno nel giro di pochi minuti. Raggiunge la concentrazione massima nel sangue tra i 30 e i 120 minuti dopo l'assunzione. L'emivita della caffeina è in genere compresa tra le 4 e le 6 ore, anche se, come vedremo, esistono notevoli differenze da persona a persona a seconda della velocità con cui metabolizzano la caffeina.

La stragrande maggioranza (oltre il 95%) della caffeina viene degradata o «metabolizzata» da un enzima epatico noto come citocromo P450 1A2 (CYP1A2). Questo enzima converte la caffeina in paraxantina (circa l'84% della caffeina viene degradata in questo metabolita), teobromina (12%) e teofillina (4%).

Questi metaboliti vengono poi ulteriormente scomposti da vari enzimi epatici e i prodotti di degradazione vengono espulsi con le urine dai reni.

Fonte: Rodak, K., Kokot, I. e Kratz, E. M. (2021). La caffeina come fattore che influenza il funzionamento del corpo umano: amica o nemica?. Nutrients, 13(9), 3088.

L'attività del nostro enzima CYP1A2 determina la velocità con cui metabolizziamo la caffeina. Ciò, a sua volta, è influenzato da vari fattori legati allo stile di vita e genetici, che fanno sì che le persone metabolizzino la caffeina a ritmi diversi.

È stato dimostrato che il fumo, un elevato consumo di caffeina e un'elevata assunzione di verdure della famiglia delle Brassicacee (ad esempio broccoli e cavolo riccio) attivano o inducono (ovvero aumentano la produzione di) l'enzima CYP1A2, determinando una più rapida degradazione della caffeina.

Al contrario, è stato dimostrato che l'alcol, i contraccettivi orali contenenti estrogeni, un elevato consumo di ortaggi della famiglia delle Apiaceae (ad esempio carote, pastinache, sedano) e la quercetina (presente nel vino rosso, nelle cipolle e nell'uva) inibiscono e riducono l'attività del CYP1A2, rallentando così la degradazione della caffeina.

Come vedremo più nel dettaglio nella sezione seguente, anche le varianti del nostro gene CYP1A2 (che codifica l'enzima CYP1A2) influenzano la velocità con cui metabolizziamo o degradiamo la caffeina.

In che modo le varianti del gene CYP1A2 influenzano il metabolismo della caffeina?

L'enzima CYP1A2, responsabile della degradazione della caffeina, è codificato dal gene CYP1A2.

Le varianti del gene CYP1A2 possono alterare l'inducibilità dell'enzima, ovvero la capacità di aumentare la produzione e l'attività dell'enzima CYP1A2. Una maggiore inducibilità e una maggiore attività dell'enzima CYP1A2 determinano una più rapida degradazione della caffeina e una più rapida formazione dei suoi metaboliti: la paraxantina, la teobromina e la teofillina.

Più precisamente, un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) ampiamente studiato, denominato rs762551, provoca una mutazione da A a C nel codice genetico del gene CYP1A2, dando origine a due diverse varianti o alleli del CYP1A2: l’allele «A» e l’allele «C». (Questi alleli sono noti anche come alleli *1A e *1F, rispettivamente).

L'allele "A" (o*1A) determina una maggiore inducibilità e una più elevata attività dell'enzima CYP1A2, con conseguente degradazione più rapida della caffeina. Al contrario, l'allele "C" (o *1F) determina una ridotta inducibilità e una minore attività enzimatica, con conseguente degradazione più lenta della caffeina.

Lo SNP rs762551 e i conseguenti alleli «A» e «C» danno quindi origine a tre possibili genotipi del CYP1A2 e a tre tipi di metabolizzatori della caffeina:

• Metabolizzatori rapidi ( genotipo AA o 1A/1A ): queste persone metabolizzano la caffeina più rapidamente.
  

• Metabolizzatori intermedi (genotipo AC o 1A/1F ) - queste persone metabolizzano la caffeina più lentamente rispetto ai metabolizzatori rapidi, ma più rapidamente rispetto ai metabolizzatori lenti.
  

• Persone con metabolismo lento (genotipo CC o 1F/1F ) – queste persone metabolizzano la caffeina lentamente.
  

(Vale la pena sottolineare che alcuni studi classificano più semplicemente le persone in metabolizzatori rapidi (AA) e lenti (AC + CC) in base al genotipo del CYP1A2).

Fonte: Millard, J. T., Passang, T., Ye, J., Kline, G. M., Beachy, T. M., Hepburn, V. L. e Klinkerch, E. J. (2018). Genotipo e fenotipo del metabolismo della caffeina: un esperimento di laboratorio di biochimica. Journal of Chemical Education, 95(10), 1856-1860.

Come illustrato nel grafico sopra, tratto da un esperimento in cui i soggetti hanno assunto una dose di 200 mg di caffeina, i metabolizzatori rapidi (la curva inferiore con i punti dati contrassegnati da triangoli) presentano concentrazioni massime di caffeina nel sangue (e nella saliva) inferiori e un’emivita della caffeina nel flusso sanguigno più breve. Ciò è dovuto al fatto che metabolizzano la caffeina più rapidamente grazie a una maggiore attività dell’enzima CYP1A2.

Al contrario, i soggetti con metabolismo lento (la curva superiore con i punti dati circolari) presentano picchi di concentrazione di caffeina più elevati e un'emivita della caffeina più lunga, a causa della più lenta degradazione della caffeina da parte dell'enzima CYP1A2.

A causa delle differenze nella velocità di metabolizzazione della caffeina, le persone con metabolismo veloce, intermedio e lento possono essere soggette a rischi cardiovascolari diversi quando assumono dosi elevate di caffeina al giorno.

In che modo le varianti del CYP1A2 influenzano il rischio di malattie cardiovascolari?

I risultati disponibili sono contrastanti riguardo al fatto che il genotipo del CYP1A2 e la velocità di metabolismo della caffeina abbiano un impatto sul rischio cardiovascolare in caso di consumo abituale di bevande contenenti caffeina, come il caffè.

Un ampio studio ha analizzato i genotipi del CYP1A2 di 347.077 persone arruolate nello studio UK Biobank e le ha seguite per verificare chi avesse sviluppato malattie cardiovascolari quali la coronaropatia, l'ictus e la malattia vascolare periferica.

I ricercatori non hanno riscontrato alcuna associazione tra il genotipo del CYP1A2 e il rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre, non è stata osservata alcuna interazione significativa tra il genotipo del CYP1A2 e il consumo di caffè in relazione al rischio cardiovascolare. In termini più semplici: i metabolizzatori rapidi (con genotipo CYP1A2 AA o *1A/*1A) presentavano un rischio cardiovascolare simile a quello dei metabolizzatori intermedi (genotipo AC o *1A/*1F) e lenti (genotipo CC o *1F/*1F) a tutti i livelli di consumo di caffè. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: Zhou, A., & Hyppönen, E. (2019). Consumo a lungo termine di caffè, genetica del metabolismo della caffeina e rischio di malattie cardiovascolari: un’analisi prospettica su un campione di 347.077 individui e 8.368 casi. The American journal of clinical nutrition, 109(3), 509-516.

A differenza dello studio sopra citato, alcune ricerche precedenti su scala più ridotta hanno individuato un nesso tra il genotipo del CYP1A2, il consumo di caffeina e il rischio di malattie cardiovascolari, tra cui l’infarto (infarto miocardico) e l’ipertensione. Approfondiremo questi risultati più avanti.

- Attacco cardiaco (infarto miocardico)

Uno studio del 2006 pubblicato su JAMA ha messo a confronto i genotipi del CYP1A2 e le abitudini di consumo di caffè di 2.014 persone in Costa Rica che avevano subito un infarto non fatale (casi) con quelli di 2.014 soggetti sani di controllo.

Se il genotipo del CYP1A2 / il tipo di metabolizzatore e l'assunzione di caffeina non influenzassero il rischio di infarto, ci aspetteremmo di osservare una distribuzione abbastanza uniforme dei genotipi del CYP1A2 e dei livelli di assunzione di caffeina tra i casi e i controlli.

I ricercatori hanno scoperto che i soggetti con metabolismo veloce e genotipo CYP1A2 AA (o 1A/1A) non presentavano un aumento del rischio di infarto (ovvero una maggiore probabilità di rientrare nel gruppo dei casi rispetto a quello dei controlli) quando passavano da meno di una tazza di caffè al giorno a 1, 2-3 e 4 o più tazze al giorno.

Al contrario, i metabolizzatori intermedi (genotipo AC o 1A/1F) e lenti (genotipo CC o 1F/1F) presentavano un rischio maggiore di infarto quando «aumentavano» il consumo di caffè. Rispetto a chi beveva meno di una tazza di caffè al giorno, chi ne consumava 2-3 e 4 o più tazze al giorno aveva un rischio di infarto 1,36 e 1,64 volte superiore.

(Si noti che non si è trattato di uno studio prospettico che ha seguito gli stessi soggetti nel tempo per verificare in che modo i cambiamenti nel consumo di caffeina influenzassero il loro rischio di sviluppare un infarto. Di conseguenza, i termini «cambiamento» e «aumento» sono riportati tra virgolette).

Fonte: El-Sohemy, A., Cornelis, M. C., Kabagambe, E. K., & Campos, H. (ottobre 2007). Caffè, genotipo CYP1A2 e rischio di infarto miocardico. In Genes & Nutrition (Vol. 2, n. 1, pp. 155-156). BioMed Central.

The graph above shows how the risk (or, more accurately, odds ratio) of heart attack changes with increasing coffee consumption in both fast and intermediate+slow caffeine metabolisers aged under 50 years old. As can be seen by comparing the left and right-hand sides of the above graph, the risk (odds ratio) of heart attack is significantly higher when drinking 4 or more cups of coffee per day (compared to <1 cup), but only for intermediate (*1A/*1F) and slow (*1F/*1F) genotypes.

Una domanda ovvia che sorge spontanea è: perché i soggetti con metabolismo lento e intermedio coinvolti in questo studio potrebbero presentare un rischio maggiore di infarto in caso di un maggiore consumo di caffeina?

Gli autori hanno ipotizzato che ciò possa essere dovuto agli effetti inibitori della caffeina sul recettore dell'adenosina, che ostacolano la dilatazione delle arterie coronarie, riducendo così l'afflusso di sangue al cuore. Si prevede che tali effetti siano più duraturi nei metabolizzatori lenti e intermedi, poiché questi individui metabolizzano la caffeina più lentamente.

Una domanda correlata è: perché chi ha un metabolismo veloce sembra essere protetto dagli apparenti rischi cardiovascolari legati al consumo eccessivo di caffè? Una possibilità è che la rapida degradazione della caffeina metta in luce gli effetti benefici di altri composti presenti nel caffè, come l'acido clorogenico e l'acido caffeico, entrambi antiossidanti che potrebbero proteggere il cuore.

- Pressione alta (ipertensione)

Uno studio italiano del 2009 ha seguito 553 soggetti di razza bianca affetti da ipertensione di stadio 1, definita in questo studio come una pressione sistolica compresa tra 140 e 159 mm Hg e una pressione diastolica compresa tra 90 e 99 mm Hg, che può essere gestita attraverso adeguamenti dello stile di vita.

I ricercatori volevano capire chi sviluppasse un'ipertensione più grave, tale da richiedere un trattamento con farmaci antipertensivi, e se ciò fosse correlato al genotipo CYP1A2 dell'individuo e al consumo di caffè.

Dopo aver seguito i soggetti per una media di 8,2 anni, hanno riscontrato che, rispetto ai non consumatori/astinenti, i metabolizzatori intermedi (genotipo CYP1A2 AC o *1A/*1F) e lenti (CC o *1F/1F) di caffeina che consumavano caffè presentavano un rischio maggiore di sviluppare ipertensione che richiedeva un trattamento farmacologico.

Nello specifico, le persone con metabolismo intermedio e lento che bevevano rispettivamente 1-3 e 4 o più tazze di caffè al giorno presentavano un rischio di sviluppare ipertensione 1,72 e 3,00 volte superiore.

Al contrario, è stato osservato che i soggetti con metabolismo veloce (ovvero quelli con genotipo CYP1A2 AA o *1A/*1A) che bevevano regolarmente caffè presentavano un rischio ridotto di sviluppare ipertensione grave rispetto a chi non ne consumava. Coloro che consumavano 4 o più tazze di caffè al giorno presentavano un rischio (rapporto di rischio) di ipertensione pari a 0,36. Questi risultati sono illustrati nel grafico sottostante.

Fonte: Palatini, P., Ceolotto, G., Ragazzo, F., Dorigatti, F., Saladini, F., Papparella, I., ... & Santonastaso, M. (2009). Il genotipo del CYP1A2 modifica l'associazione tra consumo di caffè e rischio di ipertensione. Journal of Hypertension, 27(8), 1594-1601.

Gli autori hanno ipotizzato che l'aumento del rischio di ipertensione nei metabolizzatori intermedi e lenti con un maggiore consumo di caffeina fosse dovuto agli effetti ipertensivi della caffeina.

Come spiegato in precedenza, sappiamo che la caffeina provoca un aumento temporaneo della pressione sanguigna, un fenomeno dovuto in parte all’effetto stimolante della caffeina sul sistema nervoso simpatico e al rilascio degli ormoni adrenalina e noradrenalina. Questi ormoni provocano un aumento della frequenza cardiaca e un restringimento dei vasi sanguigni (vasocostrizione), entrambi fattori che possono far salire la pressione sanguigna.

Di conseguenza, poiché la caffeina viene metabolizzata più lentamente nei soggetti con metabolismo intermedio e lento, è prevedibile che la sua azione stimolante sul sistema nervoso simpatico e il rilascio di adrenalina e noradrenalina durino più a lungo, determinando aumenti più prolungati della pressione sanguigna.

In linea con quanto sopra, i ricercatori hanno riscontrato che i livelli di adrenalina (epinefrina) erano significativamente più elevati nelle urine dei soggetti con metabolismo intermedio e lento che bevevano 4 o più tazze di caffè al giorno. Questa differenza nei livelli urinari di adrenalina non è stata osservata nei soggetti con metabolismo veloce, come illustrato nel grafico sottostante.

Fonte: Palatini, P., Ceolotto, G., Ragazzo, F., Dorigatti, F., Saladini, F., Papparella, I., ... & Santonastaso, M. (2009). Il genotipo del CYP1A2 modifica l'associazione tra consumo di caffè e rischio di ipertensione. Journal of Hypertension, 27(8), 1594-1601.

Rispetto alle persone con metabolismo intermedio o lento, quelle con metabolismo veloce metabolizzano la caffeina più rapidamente. Di conseguenza, gli effetti della caffeina sull'aumento della pressione sanguigna tendono ad avere una durata molto più breve nelle persone con metabolismo veloce.

Inoltre, gli autori suggeriscono che, grazie a una più rapida metabolizzazione della caffeina, si manifestino gli effetti benefici di abbassamento della pressione arteriosa di altri composti presenti nel caffè (come l'acido clorogenico e l'acido caffeico). Più precisamente, questi composti possono favorire la produzione di ossido nitrico (NO), una molecola che agisce dilatando i vasi sanguigni, il che può contribuire ad abbassare la pressione arteriosa.

Un altro studio ha rilevato che il fumo influisce sull'impatto del genotipo CYP1A2 sul rischio di ipertensione. È emerso che i metabolizzatori rapidi presentavano un rischio di ipertensione inferiore del 35% rispetto ai metabolizzatori lenti, ma solo tra i non fumatori. Ciò è in parte dovuto al fatto che è noto che il fumo induce e aumenta l'attività dell'enzima CYP1A2, attenuando così le differenze di attività tra metabolizzatori lenti e rapidi dovute a fattori genetici.

Lo stesso studio ha rilevato che le persone appartenenti al terzile più alto di attività del CYP1A2 hanno registrato cali più marcati della pressione arteriosa dopo aver smesso di fumare. Ciò sembrerebbe indicare, in via preliminare, che, per quanto riguarda la pressione arteriosa, i metabolizzatori rapidi (con un’attività più elevata del CYP1A2) trarrebbero maggiori benefici dalla cessazione del fumo.

In che modo le varianti del CYP1A2 influenzano gli effetti cardiovascolari acuti (a breve termine) della caffeina?

Alcuni studi su campioni ridotti hanno rilevato che le persone con metabolismo veloce e genotipo AA (*1A/*1A) del CYP1A2 presentano aumenti transitori della pressione sanguigna di entità minore quando assumono caffeina.

Ad esempio, in uno studio sono state somministrate a soggetti con metabolismo veloce e intermedio compresse di caffeina alla dose di 6 mg/kg di peso corporeo, per poi misurare le variazioni della pressione arteriosa dopo un'ora. Sebbene entrambi i gruppi abbiano registrato un aumento della pressione arteriosa diastolica (PAD), tale aumento è risultato meno marcato nei soggetti con metabolismo veloce.

Inoltre, solo i soggetti con metabolismo intermedio (con genotipo AC o *1A/*1F del CYP1A2) hanno registrato un aumento della pressione sistolica (SBP) dopo l'assunzione di caffeina. Ciò è illustrato nel grafico in alto riportato di seguito.

Fonte: Soares, R. N., Schneider, A., Valle, S. C. e Schenkel, P. C. (2018). L'influenza del genotipo del CYP1A2 sulla risposta della pressione arteriosa all'assunzione di caffeina è influenzata dallo stato di attività fisica e dal livello di consumo di caffeina. Vascular pharmacology, 106, 67-73.

Come previsto, l'aumento della pressione sanguigna dopo l'assunzione di caffeina dipendeva anche dal fatto che la persona consumasse abitualmente caffeina. Quando i ricercatori hanno suddiviso i metabolizzatori intermedi (genotipo AC) in consumatori non abituali di caffeina (NC) e consumatori abituali di caffeina (C), hanno scoperto che solo i consumatori non abituali presentavano un aumento della pressione sistolica. Ciò è illustrato nel grafico in basso a destra riportato sopra.

Come spiegato in precedenza, ciò è probabilmente dovuto al fatto che, nonostante la presenza di varianti del gene CYP1A2 associate a un metabolismo più lento della caffeina, il consumo regolare di caffeina può indurre e aumentare l'attività dell'enzima CYP1A2, determinando una più rapida degradazione della caffeina.

È interessante notare che l'attività fisica regolare sembrava anche modulare gli effetti della caffeina sulla pressione sanguigna. Come si può vedere nel grafico in basso a sinistra sopra riportato, gli aumenti della pressione sistolica dopo l'assunzione di caffeina sono stati osservati solo nei soggetti con metabolismo intermedio (genotipo AC) che conducevano uno stile di vita sedentario (S).

Le persone attive (A) non hanno registrato un aumento della pressione sistolica, probabilmente grazie agli effetti benefici sull’apparato cardiovascolare derivanti dall’esercizio fisico. Nello specifico, chi pratica regolarmente attività fisica presenta una maggiore attività (o “tono”) del nervo vago, una componente fondamentale del nostro sistema nervoso parasimpatico che agisce per ridurre la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna.

Another randomised trial, which gave fast, intermediate, and slow metabolisers either caffeinated or decaffeinated coffee, found that slow metabolisers (CC or *1F/*1F genotype) experienced a greater rise in blood pressure (11.8 +/- 5.9 mm Hg) compared to intermediate and fast metabolisers (4.1 +/- 5.5 mm Hg). Importantly, this was only seen in people who did not habitually consume much caffeine (<90 mg caffeine per day). This again suggests that habitual caffeine use can increase CYP1A2 activity and attenuate the acute blood-pressure-raising effects of caffeine.  

In che modo le varianti del CYP1A2 influenzano i livelli di zucchero nel sangue?

Diversi studi hanno dimostrato che il consumo di caffè può ridurre il rischio di sviluppare il diabete di tipo II nel lungo periodo.

Ad esempio, una meta-analisi del 2021 condotta su studi relativi alla popolazione statunitense ha rilevato una relazione inversa tra la quantità di caffè consumata e il rischio di diabete. In altre parole, maggiore è il numero di tazze di caffè consumate al giorno, minore è il rischio di diabete di tipo II (come illustrato nel grafico sottostante).

Fonte: Di Maso, M., Boffetta, P., Negri, E., La Vecchia, C. e Bravi, F. (2021). Consumo di caffè contenente caffeina ed esiti di salute nella popolazione statunitense: una meta-analisi dose-risposta e una stima dei casi di malattia e dei decessi evitati. Advances in Nutrition, 12(4), 1160-1176.

Nel breve termine, tuttavia, vi sono prove che la caffeina possa ridurre la sensibilità all'insulina e causare un aumento dei livelli di zucchero nel sangue. Inoltre, tali aumenti dei livelli di zucchero nel sangue possono variare a seconda del genotipo del CYP1A2.

Uno studio longitudinale ha seguito i soggetti per 6 anni e ha valutato chi sviluppasse una glicemia a digiuno alterata – un termine, noto anche come prediabete, che descrive livelli elevati di glicemia a digiuno. Se non viene tenuto sotto controllo, il prediabete può evolvere in diabete.

Lo studio ha rilevato che i consumatori abituali di caffeina (definiti come coloro che ne assumono più di 3 tazze al giorno) erano più inclini a sviluppare il prediabete rispetto a chi non ne consuma affatto e ai consumatori moderati (1-3 tazze al giorno).

Fonte: Palatini, P., Benetti, E., Mos, L., Garavelli, G., Mazzer, A., Cozzio, S., ... & Casiglia, E. (2015). Associazione tra consumo di caffè e polimorfismo del CYP1A2 con il rischio di alterazione della glicemia a digiuno nei pazienti ipertesi. European journal of epidemiology, 30(3), 209-217.

Dall'analisi dei diversi genotipi del CYP1A2 è emerso che i metabolizzatori intermedi (con genotipo AC o *1A/1F) e lenti (CC o *1F/*1F) erano molto più inclini dei metabolizzatori rapidi a sviluppare il prediabete in seguito al consumo di caffeina. Ciò è evidenziato dalle curve di Kaplan-Meier riportate sopra.

Rispetto a chi non beve caffè, le persone con metabolismo intermedio o lento che consumano più di 3 tazze di caffè al giorno presentavano un rischio di prediabete 2,78 volte superiore. Questa associazione non è stata riscontrata nelle persone con metabolismo veloce.

Gli autori hanno ipotizzato che questa differenza possa essere dovuta all'effetto stimolante della caffeina sull'adrenalina, che ha effetti opposti a quelli dell'insulina e contribuisce ad aumentare i livelli di glucosio nel sangue. A causa della più lenta metabolizzazione della caffeina, ci si aspetterebbe che i soggetti con metabolismo intermedio e lento rilascino una maggiore quantità di adrenalina, con conseguente aumento dei livelli di zucchero nel sangue.

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