Perché il sangue deve coagulare?

Possiamo immaginare il nostro sistema circolatorio come simile all'impianto idraulico di una casa. La rete di tubature è paragonabile al nostro sistema di vasi sanguigni (cioè arterie e vene), mentre l'acqua che viene pompata attraverso i tubi è analoga al sangue.

Se uno dei tubi dovesse danneggiarsi (ad esempio a causa di un trapano fuori controllo durante un lavoro fai-da-te mal organizzato), potrebbe verificarsi una perdita. L'acqua fuoriuscirebbe dal tubo, causando un calo della pressione idrica nell'impianto.

Allo stesso modo, un danno ai vasi sanguigni, causato ad esempio da un taglio o da una ferita superficiale, può provocare una fuoriuscita di sangue, ovvero un’emorragia. Come tutti sappiamo, una delle funzioni principali del sangue è quella di trasportare ossigeno, sostanze nutritive, ormoni e altre molecole importanti ai tessuti di tutto il corpo. Pertanto, se l'emorragia dovesse continuare senza sosta, la perdita di sangue e il conseguente calo della pressione sanguigna comprometterebbero l'apporto di ossigeno e sostanze nutritive ai tessuti, compromettendone la funzione e portando infine alla morte.

Se stai leggendo questo articolo, però, è probabile che tu abbia subito un taglio, un'incisione, un trauma da corpo contundente o un altro tipo di lesione ai vasi sanguigni, ma che tu sia sopravvissuto per raccontarlo. Questo perché il sangue ha la capacità dicoagulare, formando un tappo che sigilla le fessure nelle pareti dei vasi sanguigni. Per restare nell'analogia idraulica, è come applicare del sigillante su un foro in un tubo dell'acqua.

Il nostro sangue contiene frammenti cellulari, chiamati piastrine, che si attivano in risposta a una lesione delle pareti dei vasi sanguigni. Queste si aggregano quindi tra loro e formano una rete che ricopre il sito della lesione. Tornando all'analogia idraulica, avrete notato che anche il sigillante si asciuga e si indurisce, formando un tappo robusto. Allo stesso modo, il nostro sangue contiene varie proteine, note come fattori di coagulazione, che aiutano a creare una sostanza fibrosa e resistente chiamata fibrina. Questa favorisce la formazione di un coagulo di sangue resistente e duro che agisce come un cerotto, prevenendo il sanguinamento e la perdita di sangue.

Sebbene la coagulazione sia utile per prevenire le emorragie in caso di lesioni alle pareti dei vasi sanguigni, tale processo deve essere regolato. Una coagulazione eccessiva può portare alla formazione di coaguli anomali (fenomeno noto come trombosi) che ostacolano il flusso sanguigno, causando una carenza di ossigeno e sostanze nutritive nelle cellule e nei tessuti.

Per questo motivo, il nostro organismo dispone di numerose altre molecole anticoagulanti che agiscono per inibire la coagulazione del sangue e impedire che i coaguli diventino troppo grandi. Abbiamo anche enzimi e molecole che agiscono per degradare la fibrina presente nei coaguli (un processo noto come fibrinolisi). Questo processo contribuisce a rimuovere i coaguli una volta che le pareti dei vasi sanguigni sono state completamente riparate e impedisce inoltre che i coaguli diventino troppo grandi.

Fonte: Steurer, M., & Ganter, M. (2017). Monitoraggio della coagulazione nel paziente traumatizzato con emorragia. In A. Varon & C. Smith (a cura di), Essentials of Trauma Anesthesia (pp. 154-163). Cambridge: Cambridge University Press. doi:10.1017/9781316874936.012

Tuttavia, anche questi processi anticoagulanti e fibrinolitici devono essere tenuti sotto controllo. Se la coagulazione del sangue viene inibita in modo eccessivo, le lesioni alle pareti dei vasi sanguigni non verranno sigillate, rendendoci più soggetti a emorragie.

Il nostro organismo deve quindi mantenere un delicato equilibrio tra coagulazione e anticoagulazione. Come vedremo in questa sezione, le variazioni nell'attività delle varie proteine procoagulanti e anticoagulanti possono influire sul rischio di sviluppare coaguli di sangue anomali o emorragie eccessive.

Come si forma un coagulo di sangue?

Il processo attraverso il quale si forma un coagulo di sangue (coagulazione) è complesso e coinvolge le pareti dei vasi sanguigni, le piastrine, i fattori di coagulazione e vari altri enzimi e molecole di segnalazione.

Per semplificare leggermente le cose, possiamo suddividere il processo di coagulazione del sangue nelle seguenti fasi:

• Danneggiamento della parete di un vaso sanguigno.
• Formazione di un «tappo piastrinico»
• Attivazione di una cascata coagulativa che porta alla produzione di fibrina.
• Interruzione della coagulazione una volta che si è formato un coagulo di sangue adeguato.

Diamo un’occhiata veloce a ciascuna di queste fasi.

Danno alla parete di un vaso sanguigno

Dato che le piastrine e i fattori della coagulazione circolano liberamente nel flusso sanguigno, ci si potrebbe chiedere perché non si formino spontaneamente dei coaguli. Il motivo è che il rivestimento interno dei vasi sanguigni, che è a diretto contatto con il sangue che scorre (chiamato endotelio), produce varie molecole che impediscono la coagulazione.

Al contrario, lo strato situato sotto l'endotelio (subendotelio) produce molecole che favoriscono la coagulazione del sangue.

In caso di lesione della parete di un vaso sanguigno, causata ad esempio da un taglio, da un trauma da corpo contundente, da un flusso sanguigno turbolento o dai lipidi ossidati presenti nel sangue, questo strato subendoteliale viene esposto al sangue.

Ciò stimola la vasocostrizione (restringimento dei vasi sanguigni) e il rilascio di sostanze chimiche che inducono le piastrine a migrare e ad aderire alla parete del vaso sanguigno nel punto della lesione.

Formazione di un tappo piastrinico

Le piastrine che si attaccano alla parete del vaso sanguigno nel punto della lesione vengono «attivate» legandosi al collagene e a una sostanza chiamata fattore di von Willebrand presente nel subendotelio. L'attivazione delle piastrine ne provoca un cambiamento di forma: diventano più irregolari e spigolose per aumentare la superficie, il che permette loro di aggregarsi in modo più efficace.

Le piastrine attivate rilasciano inoltre molecole che attivano e attirano altre piastrine verso il sito della lesione. Ciò porta alla formazione di quello che è noto come «tappo piastrinico primario», che sigilla il sito della lesione e previene il sanguinamento.

Attivazione della cascata della coagulazione

Sebbene il tappo piastrinico iniziale riesca a tappare efficacemente una perdita e a prevenire l'emorragia, deve indurirsi e trasformarsi in un coagulo di sangue solido e stabile. È qui che entrano in gioco i fattori di coagulazione (o fattori della coagulazione).

I fattori della coagulazione sono essenzialmente enzimi inattivi, prodotti principalmente dal fegato, che circolano nel flusso sanguigno. Sono numerati da I a XIII, nell'ordine in cui sono stati scoperti. In risposta a una lesione della parete dei vasi sanguigni, i fattori della coagulazione si attivano a turno l'uno dopo l'altro in una complessa serie di reazioni nota come cascata della coagulazione.

Fonte: Shantsila E, Lip GYH. Anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K: una guida sintetica [Internet]. Cham (CH): Adis; 2016. Figura 1.1, [La cascata della coagulazione]. Disponibile all'indirizzo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500197

Il risultato di questa cascata è la conversione di un fattore di coagulazione inattivo chiamato protrombina (o Fattore II) nella sua forma attiva, la trombina (Fattore IIa). La trombina produce poi una sostanza fibrosa, resistente e insolubile chiamata fibrina (Fattore Ia) a partire dal suo precursore, il fibrinogeno ( Fattore I). Sono proprio i filamenti di fibrina che si formano sulla superficie delle piastrine a conferire stabilità al coagulo di sangue.

Le singole molecole di fibrina si uniscono tra loro per formare un filamento di fibrina più grande (polimero). I filamenti di fibrina formano poi legami incrociati tra loro, creando una robusta rete o struttura che rafforza il coagulo di sangue, intrappola un maggior numero di piastrine e forma un tappo rigido che impedisce l'emorragia.

Fonte: Riley, R.S., Gilbert, A.R., Dalton, J.B., Pai, S.S. e Mcpherson, R.A. (2016). Fibrinogeno, trombina, FXIIIa, reticolazione, degradazione da parte della plasmina, fibrinopeptidi A e B, polimero di fibrina, fibrina reticolata, prodotti rappresentativi della degradazione della fibrina, fibrina.

Interruzione della coagulazione del sangue

Se il processo di coagulazione del sangue potesse proseguire senza ostacoli, il coagulo che ne deriverebbe diventerebbe eccessivamente grande, ostruendo il flusso sanguigno all'interno del vaso. Disponiamo quindi di varie molecole anticoagulanti che inibiscono i fattori della coagulazione, impedendo così ai coaguli di diventare più grandi del necessario.

Ad esempio, produciamo una molecola anticoagulante chiamata antitrombina, che inibisce la trombina (fattore IIa), impedendo così la formazione di filamenti di fibrina. Un altro importante anticoagulante è la proteina C attivata, che inibisce i fattori di coagulazione V e VIII nella cascata della coagulazione, impedendo in ultima analisi la formazione di fibrina nei coaguli di sangue.  

Oltre alle molecole anticoagulanti che inibiscono la coagulazione, esistono anche vari enzimi (ad esempio la plasmina) che dissolvono attivamente la fibrina e riducono i coaguli di sangue. Questo processo, noto come fibrinolisi, contribuisce sia a impedire che i coaguli diventino troppo grandi, sia a ridurre quelli già presenti una volta che le lesioni alle pareti dei vasi sanguigni sono guarite. Ciò garantisce che il sangue possa continuare a scorrere senza ostacoli attraverso i vasi sanguigni.

Che cos'è il fattore V?

Il fattore V è un fattore della coagulazione che contribuisce alla formazione dei coaguli di sangue. È codificato dal gene F5.

Come descritto nella sezione precedente, in risposta a una lesione della parete di un vaso sanguigno, una serie di reazioni chimiche, nota come cascata della coagulazione, porta alla produzione di una sostanza fibrosa e resistente chiamata fibrina. I filamenti di fibrina formano una rete che intrappola le piastrine nel sito della lesione e crea un coagulo solido e stabile che impedisce la perdita di sangue.

Il fattore V (o, più precisamente, la sua forma attiva, il fattore Va) interviene in una fase specifica della cascata della coagulazione: converte la protrombina ( fattore II) in trombina ( fattore IIa). A sua volta, la trombina converte il fibrinogeno, che si trova disciolto e circolante nel flusso sanguigno, in fibrina, la sostanza resistente e insolubile che stabilizza i coaguli di sangue.  

Fonte: LaBonte, M. L. (2014). Il fattore V anticoagulante: fattori che influenzano l’integrazione delle nuove scoperte scientifiche in un quadro più ampio. Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences, 47, 23-34.

Il fattore V (o, più precisamente, la sua forma attivata, il fattore Va) è inibito da una proteina anticoagulante chiamata proteina C attivata (APC). Inibendo o disattivando il fattore Va, l'APC contribuisce a rallentare la produzione di fibrina e a impedire che un coagulo di sangue raggiunga dimensioni superiori al necessario.

Come vedremo più nel dettaglio nella sezione seguente, alcune persone producono una versione anomala del Fattore V che è più difficile da inattivare. Ciò può causare un’eccessiva coagulazione e aumentare il rischio di formazione di coaguli di sangue anomali.

Che cos'è il fattore V di Leiden?

Il fattore V di Leiden è una malattia ereditaria che aumenta il rischio di coagulazione del sangue.

È causata da una mutazione, nota come mutazione di Leiden, nel gene F5 (fattore V). Le persone che ereditano questa mutazione producono una forma anomala del fattore V della coagulazione, chiamata fattore V di Leiden.

A differenza del fattore V normale, la forma anomala di Leida del fattore V è difficile da inattivare. Come spiegato nella sezione precedente, una molecola anticoagulante chiamata proteina C attivata (APC) serve a inibire o disattivare il fattore Va (la forma attiva del fattore V), bloccando così la produzione di trombina. Ciò, a sua volta, impedisce la produzione di fibrina e la formazione di un coagulo di sangue.

Fonte: Cohen, S. M. (2004). La mutazione del fattore V di Leiden in gravidanza. Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing, 33(3), 348-353.

Al contrario, il fattore V di Leiden presenta una forma anomala, che rende più difficile per l’APC legarsi ad esso e disattivarlo (un fenomeno noto anche come resistenza all’APC). Di conseguenza, le persone che ereditano la mutazione di Leiden e producono il fattore V di Leiden disattivano la coagulazione del sangue molto più lentamente. (A questo proposito, alcuni studi suggeriscono che la variante di Leiden venga disattivata 10 volte più lentamente rispetto al normale fattore Va). Ciò può aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue anomali.

In particolare, le persone affette dal fattore V di Leiden corrono un rischio molte volte superiore di sviluppare coaguli anomali nelle vene (tromboembolia venosa), ad esempio nelle vene profonde degli arti (trombosi venosa profonda).

In che modo i geni causano la mutazione del fattore V di Leiden?

Il fattore V di Leida è causato dalla mutazione di Leida nel gene F5 (fattore V).

Questa mutazione, nota anche come rs6025, provoca una sostituzione G>A nel codice genetico del gene F5. Ciò comporta una sostituzione aminoacidica (R506Q) nella sequenza aminoacidica della proteina del Fattore V, con l’arginina che viene sostituita dalla glutammina. Come accennato in precedenza, questa versione anomala della proteina del Fattore V, caratterizzata da una sequenza aminoacidica diversa, è più difficile da inattivare, rendendo più complicato arrestare la coagulazione del sangue.  

Poiché ereditiamo coppie di ogni gene (una dalla madre e l'altra dal padre), è possibile ereditare una o due copie della mutazione di Leiden / variante di Leiden del gene F5.

Si dice che le persone che ereditano una copia della mutazione siano eterozigoti per il fattore V di Leiden. Ciò significa che possiedono una copia del gene F5 normale e una copia della variante F5 di Leiden. Di conseguenza, circa il 50% del fattore V della coagulazione prodotto dalle persone eterozigoti per il fattore V di Leiden è costituito dalla forma anomala di Leiden.

Gli individui omozigoti per il fattore V di Leiden hanno ereditato due copie della mutazione di Leiden, il che significa che entrambe le copie del loro gene F5 sono costituite dalla variante anomala di Leiden. Di conseguenza, il 100% del fattore V prodotto è nella forma anomala di Leiden. Non sorprende quindi che le persone omozigoti per il fattore V di Leiden presentino una coagulazione del sangue più lenta rispetto a quelle eterozigoti, il che comporta un rischio molto più elevato di sviluppare coaguli di sangue anomali.  

Quanto è diffusa la mutazione del fattore V di Leiden?

Si stima che circa il 3-8% della popolazione europea e statunitense sia eterozigote per il fattore V di Leiden. Al contrario, l'omozigosi per il fattore V di Leiden è estremamente rara e si riscontra in meno dell'1% della popolazione. Circa 1 persona su 5000 tra la popolazione caucasica è omozigote per il fattore V di Leiden.

Fonte: Kujovich, J. L. (2011). Trombofilia da fattore V di Leiden. Genetics in Medicine, 13(1), 1-16.

Come illustrato nella tabella sopra riportata, la prevalenza della mutazione di Leiden varia notevolmente tra le diverse popolazioni etniche.

A questo proposito, la mutazione di Leiden è molto più rara nelle popolazioni africane, asiatiche e indigene australiane. Si ritiene che ciò sia dovuto al fatto che la mutazione di Leiden sia comparsa nel genoma umano circa 20.000-30.000 anni fa, dopo che le popolazioni asiatiche, africane e indigene australiane si erano separate dalle popolazioni bianche nel corso dell’evoluzione.

Che cos'è la tromboembolia venosa (TEV)?

La tromboembolia venosa (TEV) indica la formazione di coaguli di sangue anomali (trombi) nelle vene. A volte, frammenti di questi coaguli possono staccarsi, viaggiare nel flusso sanguigno e depositarsi in un altro punto del sistema venoso. Questo fenomeno è noto come embolia.

I coaguli di sangue tendono a formarsi più facilmente nelle vene profonde del corpo, in particolare in quelle che trasportano il sangue dalle gambe. Quando ciò accade, si parla di trombosi venosa profonda (TVP).

Poiché il coagulo di sangue ostacola il ritorno del sangue al cuore, provoca un aumento della pressione nella vena, causando gonfiore, dolore pulsante o crampiforme e una sensazione di calore al tatto. Molte persone affette da TVP, tuttavia, non presentano alcun sintomo.

In molti casi, un trombo venoso profondo (TVP) può staccarsi e formare un embolo, che viene trasportato nella parte destra del cuore per poi depositarsi nelle arterie polmonari che irrorano i polmoni. Questo fenomeno è noto come embolia polmonare (EP).

L'embolia polmonare è un'emergenza medica, poiché l'ostruzione di un'arteria polmonare può provocare la morte del tessuto polmonare, causando un'ossigenazione insufficiente del sangue.

Il termine «tromboembolia venosa» (TEV) comprende sia la trombosi venosa profonda (TVP) che l'embolia polmonare (EP), che si manifestino contemporaneamente o separatamente, nonché i coaguli di sangue presenti in altre vene.

Circa 1 persona su 1.000 sviluppa una TVP o un'EP ogni anno, anche se questa cifra varia notevolmente a seconda dell'età, con le persone anziane che sono esposte a un rischio molto maggiore. Tra i ventenni, circa 1 su 10.000 può aspettarsi di sviluppare una TVP o un'EP ogni anno. Tra i settantenni, circa 5 persone su 1.000 svilupperanno una TVP o un'EP ogni anno.

Le persone affette da disturbi che aumentano la tendenza alla coagulazione del sangue (ad esempio, chi è portatore del fattore V di Leiden) corrono un rischio maggiore di sviluppare una trombosi venosa profonda (TVP) o un'embolia polmonare (EP).

In che modo il fattore V di Leiden aumenta il rischio di TEV?

Le persone affette dal fattore V di Leiden sono maggiormente a rischio di tromboembolia venosa (TEV) e di sviluppare una trombosi venosa profonda (TVP), con o senza embolia polmonare (EP).

Il motivo alla base di questo fenomeno è piuttosto semplice da comprendere. Poiché la forma anomala del fattore V di Leiden è più difficile da inattivare, con conseguente rallentamento del processo di coagulazione, le persone affette dalla mutazione del fattore V di Leiden sono più soggette a sviluppare coaguli anomali, in particolare nel sistema venoso.  

L'entità dell'aumento del rischio di TEV dipende dal fatto che una persona sia eterozigote per il fattore V di Leiden (cioè con una copia della mutazione di Leiden) oppure omozigote per il fattore V di Leiden (cioè con due copie della mutazione di Leiden).

Fattore V di Leiden eterozigote

Da un'analisi della letteratura emerge che le persone portatrici della mutazione eterozigote del fattore V di Leiden presentano un rischio di TEV da 3 a 8 volte superiore. Ad esempio, una meta-analisi del 2013 ha rilevato che i portatori di una copia della mutazione di Leiden avevano una probabilità 4,38 volte maggiore di sviluppare una TEV rispetto alle persone che non presentavano la mutazione. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: Simone, B., De Stefano, V., Leoncini, E., Zacho, J., Martinelli, I., Emmerich, J., ... & Boccia, S. (2013). Rischio di tromboembolia venosa associato agli effetti singoli e combinati del fattore V di Leiden, della protrombina 20210A e della metilenetetraidrofolato reduttasi C677T: una meta-analisi che coinvolge oltre 11.000 casi e 21.000 controlli. European journal of epidemiology, 28(8), 621-647.

Considerando che ogni anno circa 1 persona su 1.000 sviluppa una TEV, un rischio relativo da 3 a 8 volte superiore nei soggetti portatori eterozigoti del fattore V di Leiden corrisponde a un rischio assoluto di 3-8 casi ogni 1.000 persone che sviluppano una TEV ogni anno. Questo dato può comunque essere considerato basso.

Analogamente, un altro studio del 2011 ha stimato che circa lo 0,5% delle persone con mutazione eterozigote del fattore V di Leiden sviluppa una TEV ogni anno. Un altro studio ha indicato che il rischio cumulativo di sviluppare una TEV in questi soggetti è pari o inferiore al 10%.

Fattore V di Leiden omozigote

Le persone con mutazione omozigote del fattore V di Leiden corrono un rischio molto maggiore di sviluppare una TEV.

Da un'analisi della letteratura è emerso che gli omozigoti presentano un rischio di TEV da 9 a 80 volte superiore. A questo proposito, una meta-analisi del 2013 ha rilevato che i soggetti omozigoti per il fattore V di Leiden presentavano un rischio di TEV 11,45 volte superiore rispetto a quelli privi della mutazione di Leiden.

Questo aumento del rischio relativo di TEV corrisponde a un rischio assoluto compreso tra 9 e 80 persone su 1.000 con mutazione omozigote del fattore V di Leiden che sviluppano ogni anno una TVP, un'EP o un'altra forma di TEV.

Altri fattori legati allo stile di vita possono aumentare ulteriormente il rischio di TEV nelle persone portatrici della mutazione di Leiden. Tra questi figurano: l'assunzione della pillola contraccettiva combinata, la terapia ormonale sostitutiva (TOS), il sovrappeso o l'obesità e il verificarsi di una lesione minore alla gamba.

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