Che cos'è la malattia coronarica (CAD)?

La malattia coronarica (CAD) è una patologia in cui i vasi sanguigni che irrorano il cuore, noti come arterie coronarie, si restringono o si ostruiscono a causa dell'accumulo di placche di grasso.

Queste placche di grasso impediscono l'apporto di ossigeno e sostanze nutritive al muscolo cardiaco, causando danni al tessuto cardiaco. Quando il flusso sanguigno verso alcune zone del tessuto cardiaco si riduce temporaneamente, può insorgere un dolore al petto, una condizione nota come angina.

Le placche di grasso all'interno delle arterie coronarie possono anche rompersi improvvisamente e formare un coagulo di sangue. Ciò interrompe l'afflusso di sangue a una regione del tessuto cardiaco, causandone la privazione di ossigeno. È ciò che accade in caso di infarto (infarto miocardico).

La malattia coronarica (CAD) aumenta notevolmente il rischio di infarto; si ritiene inoltre che la CAD (nota anche come cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia ischemica (IHD)) sia responsabile di circa 1 decesso su 4 ogni anno negli Stati Uniti.

Il nostro stile di vita ha un impatto significativo sul rischio di sviluppare una coronaropatia. È noto che il fumo, l'inattività fisica, il consumo di alcol e le abitudini alimentari scorrette, che causano livelli elevati di zucchero (glucosio) e lipidi (grassi e colesterolo) nel sangue, aumentano il rischio di sviluppare una coronaropatia.

Al contrario, l'attività fisica, un'alimentazione sana, smettere di fumare e ridurre i livelli di zucchero e lipidi nel sangue possono tutti contribuire a prevenire la coronaropatia.

PUNTI CHIAVE

• La malattia coronarica (CAD) è una patologia caratterizzata dall'accumulo di placche di grasso nelle arterie che irrorano il cuore.
• Ciò limita l'afflusso di sangue al tessuto cardiaco e aumenta il rischio di infarto.

Quali sono le cause della malattia coronarica (CAD)?

Il processo alla base della malattia coronarica (CAD) è l'aterosclerosi: l'accumulo di placche grasse e ricche di colesterolo (note come ateromi) sulle pareti delle arterie. Nella CAD, gli ateromi si accumulano in particolare nelle arterie coronarie che irrorano il cuore.

L'aterosclerosi in dettaglio

Il colesterolo è una sostanza simile ai grassi utilizzata per la formazione delle membrane cellulari, degli ormoni e delle molecole di segnalazione. Viene trasportato nel flusso sanguigno all'interno di particelle specializzate note come lipoproteine.

Nell'aterosclerosi, il colesterolo contenuto in un particolare tipo di particelle lipoproteiche (note come lipoproteine a bassa densità, o LDL) si deposita sulla parete interna delle arterie, causando la formazione di placche di grasso. Il colesterolo trasportato da queste particelle è noto come colesterolo LDL.

La formazione di una placca ateromatosa è un processo graduale che richiede diversi anni e si verifica in seguito a un danno iniziale al rivestimento interno di un'arteria (chiamato endotelio vascolare). Sono molti i fattori che possono causare questo danno iniziale al rivestimento arterioso, tra cui lesioni fisiche dovute all'ipertensione, sostanze tossiche (ad esempio quelle presenti nel fumo di sigaretta) e infiammazioni.

Dopo un danno iniziale al rivestimento delle arterie, le particelle di colesterolo si accumulano nel punto della lesione e subiscono una trasformazione chimica nota come ossidazione. Il colesterolo LDL ossidato innesca quindi una risposta infiammatoria, provocando l'afflusso di globuli bianchi chiamati macrofagi nel punto della lesione.

I macrofagi assorbono quindi il colesterolo ossidato, il che conferisce loro un aspetto giallastro e schiumoso. Per questo motivo sono noti come cellule schiumose. Le cellule schiumose muoiono poi e si accumulano nel rivestimento delle arterie, formando una striscia grassa.

Man mano che si accumulano altre cellule adipose, la striscia grassa si ingrossa gradualmente fino a diventare una placca grassa. La placca si calcifica inoltre, diventando più dura.

Fonte: Melaku, L., & Dabi, A. (2021). La biologia cellulare dell'aterosclerosi con classificazione delle lesioni aterosclerotiche e biomarcatori. Bollettino del Centro Nazionale di Ricerca, 45(1), 1-22.

Dopo un lungo periodo (spesso anni), la placca può diventare instabile e alla fine rompersi. La rottura di una placca lipidica attiva le piastrine e i fattori della coagulazione presenti nel flusso sanguigno, causando la formazione di un coagulo di sangue (trombo) attorno alla placca lacerata. Il coagulo di sangue può quindi occludere completamente il flusso sanguigno verso il cuore, provocando un infarto.

PUNTI CHIAVE

• La malattia coronarica (CAD) è causata dal graduale accumulo di placche di grasso sulla parete interna delle arterie, un processo noto come aterosclerosi.
• L'aterosclerosi comporta un danno e un'infiammazione delle pareti delle arterie, che causano il deposito di colesterolo sotto forma di placche di grasso.
• Il fumo, i livelli elevati di zucchero nel sangue e l'infiammazione cronica possono danneggiare il rivestimento delle arterie e favorire la formazione di placche di grasso.
• Le placche di grasso possono alla fine rompersi e formare un coagulo di sangue che ostruisce completamente un'arteria. È ciò che accade in caso di infarto.

Che cos'è il colesterolo LDL (LDL-C)?

Il colesterolo LDL è l'acronimo di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C).

A volte viene chiamato «colesterolo cattivo», poiché è proprio questo tipo di colesterolo a depositarsi sotto forma di placche di grasso.

Come accennato in precedenza, il colesterolo viene trasportato nel flusso sanguigno all'interno di particelle specializzate chiamate lipoproteine. Le lipoproteine a bassa densità, in particolare, trasportano il colesterolo ai tessuti periferici, quali i muscoli scheletrici, le ovaie, i testicoli e il fegato. Il colesterolo trasportato in queste particelle a bassa densità è denominato colesterolo LDL.

(Per ulteriori informazioni sui diversi tipi di particelle lipoproteiche e sul colesterolo, consulta l'articolo dedicato al tema "Colesterolo e invecchiamento").

Livelli elevati di colesterolo nelle particelle di LDL possono inoltre favorire il deposito di colesterolo sulle pareti arteriose, causando la formazione di placche di grasso (aterosclerosi). Come spiegato nella sezione precedente, le placche di grasso si sviluppano in seguito a una lesione iniziale delle pareti arteriose. Ciò innesca un'infiammazione all'interno della parete arteriosa, causando la trasformazione chimica del colesterolo LDL in colesterolo LDL ossidato. È proprio questo colesterolo LDL ossidato che viene assorbito dai globuli bianchi e incorporato nelle placche di grasso.

A questo proposito, esistono numerose prove che indicano che livelli ematici più elevati di colesterolo LDL sono associati a un aumento del rischio di aterosclerosi e di malattia coronarica (CAD).

PUNTI CHIAVE

• Il colesterolo LDL (LDL-C) è l'acronimo di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità.
• Il colesterolo LDL è talvolta noto come colesterolo «cattivo».
• Nell'aterosclerosi, il colesterolo LDL subisce una modifica chimica (ossidazione) e si deposita sotto forma di placche di grasso.
• Livelli elevati di colesterolo LDL aumentano il rischio di aterosclerosi e di malattia coronarica (CAD).

Perché livelli elevati di colesterolo LDL sono dannosi per la salute?

Livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C) presenti nel sangue possono aumentare il rischio di danni al rivestimento delle arterie e di formazione di placche di grasso nelle arterie. In altre parole, livelli elevati di LDL-C favoriscono l'aterosclerosi nelle arterie, comprese le arterie coronarie che irrorano il cuore.

A questo proposito, diversi studi dimostrano che livelli più elevati di colesterolo LDL sono associati a un rischio maggiore di malattia coronarica (CAD). Ad esempio, i grafici riportati di seguito provengono dallo studio longitudinale del Cooper Center, nel quale 36.375 soggetti, ritenuti a basso rischio di sviluppare malattie cardiovascolari aterosclerotiche, sono stati seguiti per un periodo medio (mediano) di 26,8 anni.

Come si può vedere dai grafici, l’incidenza dei decessi dovuti a malattie cardiovascolari (CVD) e a malattie coronariche (CHD) era maggiore nei soggetti con livelli più elevati di colesterolo LDL. Più precisamente, un livello di colesterolo LDL nel sangue superiore a 160 mg/dL (o 4,1 mmol/L) era associato a un aumento del rischio di morte per malattie cardiovascolari compreso tra il 50% e il 70%, al netto dell’età.

Fonte: Abdullah, S. M., Defina, L. F., Leonard, D., Barlow, C. E., Radford, N. B., Willis, B. L., ... & Khera, A. (2018). Associazione a lungo termine tra colesterolo delle lipoproteine a bassa densità e mortalità cardiovascolare in individui a basso rischio decennale di malattia cardiovascolare aterosclerotica: risultati dello studio longitudinale del Cooper Center. Circulation, 138(21), 2315-2325.

Al contrario, altri studi hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL, ad esempio mediante l'uso di una classe di farmaci noti come statine, è associata a un minor rischio di malattie cardiovascolari (compresa la malattia coronarica).

Le analisi condotte su vari studi clinici hanno evidenziato che sembra esserci una relazione approssimativamente lineare tra l'abbassamento dei livelli di colesterolo LDL e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, quali infarto e ictus. Ciò è illustrato nel grafico sottostante.

Fonte: Kim, J., McEvoy, J. W., Nasir, K., Budoff, M. J., Arad, Y., Blumenthal, R. S., & Blaha, M. J. (2014). Revisione critica della proteina C-reattiva ad alta sensibilità e del calcio coronarico come guida per la prescrizione delle statine: confronto diretto tra gli studi JUPITER e St. Francis Heart. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 7(2), 315-322.

Considerato il legame tra livelli elevati di colesterolo LDL e il rischio di malattie cardiovascolari, è opinione diffusa che, quando si tratta dei livelli ottimali di colesterolo LDL, «più basso è, meglio è». In linea con questo principio, il Servizio Sanitario Nazionale (NHS) raccomanda che un livello salutare di colesterolo LDL nel sangue sia inferiore o pari a 3 mmol/L (116 mg/dL).

US guidelines suggest a healthy LDL-C level is less than 2.6 mmol/L (100 mg/dL) and even lower (<1.8mmol/L (70mg/dL)) for people who have coronary artery disease.

Vale inoltre la pena sottolineare che i livelli di colesterolo LDL, considerati isolatamente, non sono l'unico fattore determinante del rischio cardiovascolare. Esistono infatti anche le particelle di lipoproteine ad alta densità (HDL), che trasportano il colesterolo dalle pareti arteriose e dai tessuti periferici affinché venga eliminato o ulteriormente metabolizzato dal fegato.

Livelli più elevati di colesterolo HDL, talvolta noto come colesterolo «buono», possono proteggere dall’aterosclerosi e dalle malattie cardiovascolari. Il rapporto tra il colesterolo LDL «cattivo» e il colesterolo HDL «buono» presenti nel nostro circolo sanguigno è quindi un fattore determinante del nostro rischio cardiovascolare complessivo.

PUNTI CHIAVE

• Livelli elevati di colesterolo LDL aumentano il rischio di malattie cardiovascolari, tra cui la malattia coronarica (CAD).
• È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL riduce il rischio di malattia coronarica.
• In linea generale, per quanto riguarda i livelli di colesterolo LDL e il rischio di coronaropatia: «più sono bassi, meglio è».
• A healthy LDL cholesterol level is considered to be <100 -116 mg/dL (<2.6 -3.0 mmol/L).

Che cos'è il gene PSRC1?

Il gene PSRC1 codifica una proteina nota come «proline/serine rich coiled coil 1», che svolge un ruolo nella divisione cellulare.

È interessante notare che alcune varianti del gene PSRC1 e dei geni strettamente correlati SORT1 (sortilina 1) e CELSR2 (recettore di tipo EGF-LAG a sette passaggi della caderina 2) sono state associate alle malattie cardiovascolari.

A questo proposito, un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) nel gene PSRC1, denominato rs599839, provoca una mutazione A > G nel codice del DNA, dando origine a due diverse varianti o alleli del gene PSRC1: «A» e «G».

L'allele "A" è stato associato a livelli più elevati di colesterolo LDL e a un aumento del rischio di malattia coronarica (CAD).

PUNTI CHIAVE

• Il gene PSRC1, insieme ai geni SORT1 e CELSR2, a cui è strettamente correlato, è stato associato alla malattia coronarica.
• L'allele/variante "A" (rs599839) del gene PSRC1 è stato associato a livelli più elevati di colesterolo LDL e a un aumento del rischio di malattia coronarica (CAD).

In che modo le varianti del gene PSRC1 influenzano i livelli di colesterolo LDL?

La variante o allele «A» (rs599839) del gene PSRC1 è stata associata a livelli più elevati di colesterolo LDL.

Ad esempio, uno studio del 2008, che ha raccolto e analizzato i dati di circa 15.000 persone, ha rilevato che ogni copia dell’allele «A» era associata a un livello di colesterolo LDL superiore di circa 0,15 mmol/L rispetto a chi presentava il genotipo GG.

Lo studio «Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study» ha riportato risultati simili.

Fonte: Kleber, M. E., Renner, W., Grammer, T. B., Linsel-Nitschke, P., Boehm, B. O., Winkelmann, B. R., ... & März, W. (2010). Associazione del polimorfismo a singolo nucleotide rs599839 in prossimità del gene della sortilina 1 con il metabolismo delle LDL e dei trigliceridi, la cardiopatia coronarica e l'infarto miocardico: lo studio Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health. Atherosclerosis, 209(2), 492-497.

Come illustrato nel grafico sopra, i soggetti con una (genotipo AG) e due (genotipo AA) copie dell’allele «A» presentavano livelli mediani di colesterolo LDL rispettivamente pari a 117,9 e 114,7 mg/dL. Tali valori risultavano significativamente superiori al livello di colesterolo LDL riscontrato nei soggetti con genotipo GG (108,6 mg/dL).

Il motivo per cui le varianti del gene PSRC1 sono associate a differenze nei livelli di colesterolo LDL resta ancora da chiarire. È possibile che le varianti del gene PSRC1 (così come quelle dei geni SORT1 e CELSR2) influenzino il metabolismo dei grassi e del colesterolo nelle particelle lipoproteiche.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "A" (rs599839) del gene PSRC1 è associato a livelli più elevati di colesterolo LDL rispetto all'allele "G".
• È stato dimostrato che i portatori dell'allele "A" (in particolare quelli con due copie, ovvero il genotipo AA) presentano livelli più elevati di colesterolo LDL.
• È stato inoltre dimostrato che i portatori dell'allele "A" presentano livelli più elevati di colesterolo totale e livelli più bassi di colesterolo HDL.

In che modo le varianti del gene PSRC1 influenzano il rischio di malattia coronarica (CAD)?

È stato dimostrato che le persone portatrici dell'allele "A" (rs599839) del gene PSRC1 presentano un rischio maggiore di malattia coronarica (CAD).

Una meta-analisi del 2017 relativa a studi di associazione genomica, che ha coinvolto 18.108 soggetti, ha rilevato che le persone con genotipo AA presentavano un rischio 1,18 volte maggiore di sviluppare una coronaropatia rispetto a quelle con genotipi AG e GG. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: He, Q. C., Hu, Y. Y., Zhang, Q. P., Tan, L. L., Liu, Y. H., Liu, T., ... & Liang, N. (2017). Una meta-analisi di tre polimorfismi a singolo nucleotide identificati in 1p13.3 e 1q41 e delle loro associazioni con i livelli lipidici e la malattia coronarica. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences, 33(1), 1-10.

È probabile che l'effetto dell'allele «A» del gene PSRC1 sul rischio di malattia coronarica (CAD) sia mediato dai suoi effetti sui livelli di colesterolo LDL.

Come accennato in precedenza, il colesterolo LDL favorisce l'aterosclerosi ed è ampiamente dimostrato che livelli elevati di colesterolo LDL aumentano il rischio di coronaropatia. Pertanto, aumentando i livelli di colesterolo LDL, l'allele «A» accresce il rischio di coronaropatia.

A questo proposito, la stessa meta-analisi del 2017 citata in precedenza ha rilevato che i soggetti con genotipo AA presentavano livelli significativamente più elevati di colesterolo totale e LDL, ma livelli più bassi di colesterolo HDL. Anche in questo caso, ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: He, Q. C., Hu, Y. Y., Zhang, Q. P., Tan, L. L., Liu, Y. H., Liu, T., ... & Liang, N. (2017). Una meta-analisi di tre polimorfismi a singolo nucleotide identificati in 1p13.3 e 1q41 e delle loro associazioni con i livelli lipidici e la malattia coronarica. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences, 33(1), 1-10.

Oltre ai livelli più elevati di colesterolo LDL, l'aumento del rischio di coronaropatia nei portatori dell'allele «A» potrebbe anche essere dovuto alla maggiore attività di un enzima chiamato fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine (Lp-PLA2). Questo enzima è presente sulle particelle di LDL e agisce ossidando i lipidi e favorendo l'infiammazione. Svolge quindi un ruolo importante nella formazione delle placche di grasso.

PUNTI CHIAVE

• È stato dimostrato che i portatori dell'allele "A" presentano un rischio maggiore di malattia coronarica (CAD) rispetto a chi ha il genotipo GG.
• L'aumento del rischio di CAD nei portatori dell'allele "A" è probabilmente dovuto a livelli più elevati di colesterolo LDL.
• I portatori dell'allele "A" potrebbero inoltre presentare un'attività più elevata della Lp-PLA2, un enzima che svolge un ruolo nella formazione delle placche di grasso.

Il tuo tratto "Proteggi il tuo cuore" (PRSC1)

Il tratto "Protezione del cuore (PRSC1)" analizza le varianti del gene PRSC1 (nonché dei geni SORT1 e CELSR2, strettamente correlati). A seconda dei risultati del tuo test del DNA, verrai classificato in uno dei tre gruppi seguenti:

• Livelli elevati di colesterolo LDL e rischio di coronaropatia: sei portatore di due copie dell'allele di rischio "A" (rs599839) associato a livelli più elevati di colesterolo LDL e a un rischio maggiore di coronaropatia.

• Livelli moderatamente elevati di colesterolo LDL e rischio di coronaropatia: possiedi una copia dell'allele di rischio «A» (rs599839) associato a livelli più elevati di colesterolo LDL e a un rischio maggiore di coronaropatia.

• Livelli medi di colesterolo LDL e rischio di coronaropatia: non sei portatore dell'allele di rischio «A». Il tuo genotipo (GG) non è associato a livelli più elevati di colesterolo LDL né a un rischio maggiore di coronaropatia.

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