Che cos'è l'adiponectina?

L'adiponectina è un ormone secreto dal tessuto adiposo.

Svolge un ruolo importante nella regolazione del nostro equilibrio energetico e influisce sul metabolismo dei grassi e del glucosio (zucchero), nonché sulla nostra risposta all'insulina, l'ormone che consente ai tessuti di assorbire il glucosio dal flusso sanguigno.

L'adiponectina è spesso considerata un ormone benefico perché, agendo su vari organi e tessuti (tra cui il fegato, i muscoli scheletrici, i vasi sanguigni e le cellule immunitarie), svolge le seguenti funzioni:

• migliorare la sensibilità all'insulina e il controllo della glicemia

• combattere l'infiammazione cronica

• prevenire la formazione di placche di grasso (ateromi) nei vasi sanguigni

Il diagramma riportato di seguito illustra alcuni dei molteplici effetti dell'adiponectina nell'organismo.

Come vedremo nelle sezioni successive, le variazioni dei livelli di adiponectina nell'organismo possono influire sul rischio di sviluppare diverse patologie cardiometaboliche. In particolare, bassi livelli di adiponectina sono stati associati allo sviluppo del diabete di tipo II, della sindrome metabolica e delle malattie cardiovascolari.

In che modo l'adiponectina agisce nell'organismo?

L'adiponectina esercita i propri effetti nell'organismo legandosi a recettori specializzati, noti come recettori dell'adiponectina.

Esistono due tipi di recettori dell'adiponectina, AdipoR1 e AdipoR2, presenti sulla superficie di varie cellule in tutto il corpo (ad esempio, cellule muscolari e epatiche).

Fonte: Achari, A. E., & Jain, S. K. (2017). L'adiponectina, un bersaglio terapeutico per l'obesità, il diabete e la disfunzione endoteliale. International journal of molecular sciences, 18(6), 1321.

Dopo essere stata secreta dalle cellule adipose (adipociti), l'adiponectina circola nel flusso sanguigno e si lega ai recettori AdipoR1 e AdipoR2. Ciò, a sua volta, innesca varie vie di segnalazione cellulare interne (essenzialmente una cascata di reazioni enzimatiche) che determinano diversi effetti biologici.  

In che modo l'adiponectina aumenta la sensibilità all'insulina?

Uno degli effetti biologici principali dell'adiponectina è l'aumento della sensibilità dei tessuti agli effetti dell'insulina. In parole povere, una maggiore sensibilità all'insulina significa che il glucosio presente nel sangue può penetrare più facilmente nei tessuti in risposta all'insulina.  

L'insulina esercita i propri effetti nell'organismo legandosi al proprio recettore specializzato, il recettore dell'insulina, e attivandolo. Quando l'adiponectina si lega al proprio recettore AdipoR1, tuttavia, stimola indirettamente anche il recettore dell'insulina (vedi la parte sinistra dell'immagine sopra). Ciò provoca l'attivazione della via di segnalazione del recettore dell'insulina, che alla fine porta alla sovraregolazione delle proteine trasportatrici specializzate del glucosio (GLUT) sulla superficie delle cellule, consentendo a una maggiore quantità di glucosio di entrare nelle cellule.

Per saperne di più su come funziona l'insulina, consulta l'articolo dedicato al livello di glicemia a digiuno.

Gli effetti dell'adiponectina su altri organi

Oltre a stimolare indirettamente il recettore dell'insulina, l'attivazione dei recettori AdipoR1 e AdipoR2 da parte dell'adiponectina ha anche effetti più diretti su tessuti quali il fegato, i muscoli, il rivestimento dei vasi sanguigni (endotelio vascolare) e le cellule immunitarie.

Fonte: Albosta, M., & Bakke, J. (2021). Digiuno intermittente: ha un ruolo nel trattamento del diabete? Una revisione della letteratura e una guida per i medici di base. Clinical diabetes and endocrinology, 7(1), 1-12.

Diamo un breve sguardo più da vicino agli effetti dell'adiponectina in questi tessuti.

- Fegato

Il fegato svolge un ruolo fondamentale nel controllo dei livelli di glucosio nel sangue. Lo fa bilanciando tre processi fondamentali:

• Assorbire il glucosio dal flusso sanguigno e immagazzinarlo sotto forma di glicogeno (glicogenesi).
  

• La scomposizione del glicogeno per rilasciare glucosio nel flusso sanguigno (glicogenolisi).
  

• La produzione di glucosio da fonti diverse dai carboidrati (ad esempio lattato, aminoacidi, glicerolo) e il suo rilascio nel flusso sanguigno (gluconeogenesi).

Quando l'adiponectina si lega ai recettori AdipoR1 e AdipoR2 presenti sulle cellule epatiche, inibisce il processo di gluconeogenesi, il che significa che viene prodotto e rilasciato nel flusso sanguigno una quantità minore di glucosio. In questo modo, l'adiponectina può contribuire ad abbassare i livelli di glucosio nel sangue.

- Muscolo scheletrico

L'adiponectina induce le cellule del muscolo scheletrico ad assorbire una maggiore quantità di glucosio dal flusso sanguigno.

L'attivazione dei recettori AdipoR1 sulla superficie delle cellule muscolari determina un aumento dell'espressione dei trasportatori GLUT4, che facilitano l'ingresso del glucosio dal flusso sanguigno nelle cellule muscolari. Le cellule muscolari possono quindi utilizzare il glucosio come fonte di energia per la contrazione muscolare oppure immagazzinarlo sotto forma di glicogeno.

Stimolando l'assorbimento del glucosio da parte dei muscoli, l'adiponectina può contribuire ad abbassare i livelli di zucchero nel sangue.

Oltre a favorire l'assorbimento del glucosio, l'adiponectina stimola anche le cellule muscolari a utilizzare i grassi come fonte di energia. Come spiegato più dettagliatamente nel blog sul metabolismo dei grassi (beta-ossidazione), le cellule muscolari possono utilizzare gli acidi grassi (provenienti dalla scomposizione delle riserve di grasso) come fonte di energia. Questo processo di utilizzo degli acidi grassi per produrre ATP (la valuta energetica delle nostre cellule) è noto come ossidazione degli acidi grassi.

L'attivazione dei recettori AdipoR1 da parte dell'adiponectina stimola l'ossidazione degli acidi grassi nei muscoli, il che significa che nei muscoli e in altri tessuti si accumula meno grasso. Allo stesso modo, favorendo l'utilizzo dei grassi come fonte di energia, l'adiponectina contribuisce a limitare i livelli di grassi (trigliceridi) presenti nel sangue.

- Endotelio vascolare

L'endotelio vascolare è il nome dato alle cellule che formano il rivestimento interno dei nostri vasi sanguigni. Aiuta a regolare il flusso sanguigno provocando la dilatazione o la costrizione delle arterie (rispettivamente vasodilatazione e vasocostrizione), previene la formazione di coaguli di sangue e svolge un ruolo nell'infiammazione.

Come descritto più dettagliatamente nell'articolo sul tratto "Rischio di ipertensione (FURIN)", i danni all'endotelio vascolare possono portare all'aterosclerosi: la formazione di placche di grasso all'interno dei vasi sanguigni.  

Nell'aterosclerosi, il danno all'endotelio provoca un'infiammazione e la migrazione delle cellule immunitarie verso la parete arteriosa. Queste ultime depositano poi il colesterolo formando delle placche note come ateromi. Nelle fasi avanzate dell'aterosclerosi, queste placche/ateromi si ingrossano a causa della migrazione e della proliferazione delle cellule muscolari lisce.

L'adiponectina è considerata un fattore antiaterogenico, poiché contribuisce a prevenire la formazione e l'ingrossamento di queste placche lipidiche e a rallentare lo sviluppo dell'aterosclerosi. L'attivazione dei recettori dell'adiponectina innesca vie di segnalazione che sopprimono l'infiammazione e inibiscono la proliferazione delle cellule muscolari lisce, due processi fondamentali nell'aterosclerosi.

L'adiponectina provoca inoltre una vasodilatazione stimolando la produzione di ossido nitrico (NO) da parte delle cellule endoteliali vascolari. Per ulteriori informazioni sull'ossido nitrico, consulta l'articolo" Pressione arteriosa sana ed esercizio fisico (NOS3)".  

- Sistema immunitario

L'adiponectina agisce sopprimendo l'infiammazione cronica, inibendo la produzione di citochine pro-infiammatorie – molecole di segnalazione, come il TNF-α e l'NF-κB, che favoriscono l'infiammazione.

In che modo i livelli di adiponectina influiscono sulla salute?

Livelli bassi di adiponectina sono associati a diverse malattie cardiometaboliche, tra cui il diabete di tipo II, la malattia coronarica, la sindrome metabolica e l'obesità.

Due elementi comuni nello sviluppo di tutte queste patologie sono:

• una diminuzione della sensibilità all'insulina, nota anche come insulino-resistenza.

• infiammazione cronica.

Come già accennato in precedenza, l'adiponectina agisce normalmente per aumentare la sensibilità all'insulina e ridurre l'infiammazione cronica. Nei soggetti con bassi livelli di adiponectina, questo effetto protettivo risulta attenuato, rendendo tali soggetti più esposti all'insulino-resistenza, all'infiammazione cronica e allo sviluppo di malattie cardiometaboliche.

Il grafico sottostante, ad esempio, mostra come i livelli di adiponectina siano correlati negativamente al rischio di diabete di tipo 2 in uno studio caso-controllo del 2018. Si osserva che le persone con livelli circolanti di adiponectina più bassi presentano un rischio relativo più elevato di sviluppare il diabete.

Fonte: Wang, Y., Meng, R. W., Kunutsor, S. K., Chowdhury, R., Yuan, J. M., Koh, W. P., & Pan, A. (2018). Livelli plasmatici di adiponectina e rischio di diabete di tipo 2: uno studio caso-controllo annidato in una popolazione cinese e una meta-analisi aggiornata. Scientific reports, 8(1), 1-13.

L'adiponectina ha anche un effetto antiaterogenico, ovvero previene l'accumulo di placche di grasso nei vasi sanguigni. Quando i livelli di adiponectina sono bassi, tale effetto antiaterogenico si riduce, favorendo così lo sviluppo dell'aterosclerosi e delle patologie ad essa correlate (ad esempio, coronaropatia, arteriopatia periferica, ictus).

Inoltre, l'adiponectina favorisce anche l'utilizzo dei grassi come fonte di energia, determinando una riduzione dei livelli di lipidi (grassi e colesterolo) presenti nel sangue. Poiché contribuiscono all'aumento dei livelli di lipidi nel sangue, i bassi livelli di adiponectina aumentano il rischio di aterosclerosi.

Come vedremo più nel dettaglio nella prossima sezione, i bassi livelli di adiponectina (noti anche come ipoadiponectinemia) sono causati da un eccesso di tessuto adiposo.

Fonte: Orlando, A., Nava, E., Giussani, M. e Genovesi, S. (2019). Adiponectina e rischio cardiovascolare. Dalla fisiopatologia alla pratica clinica: focus su bambini e adolescenti. International Journal of Molecular Sciences, 20(13), 3228.

Livelli eccessivamente elevati di adiponectina sono stati inoltre associati a effetti negativi sulla salute. Ad esempio, alcuni studi hanno rilevato che livelli più elevati di adiponectina erano associati a una minore forza muscolare e a un maggiore rischio di cadute negli anziani.

L'adiponectina può anche svolgere un ruolo pro-infiammatorio in alcuni contesti, e nei soggetti affetti da artrite reumatoide si osservano livelli più elevati di adiponectina nel sangue e nel liquido sinoviale.

In che modo il grasso corporeo influisce sui livelli di adiponectina?

Una maggiore quantità di tessuto adiposo è associata a livelli più bassi di adiponectina in circolo.

Una persona in sovrappeso o obesa avrà quindi livelli di adiponectina inferiori rispetto a una persona magra.

In particolare, una maggiore quantità di grasso viscerale – il tipo di grasso nocivo che circonda gli organi interni e secerne citochine infiammatorie – è associata a livelli più bassi di adiponectina. Anche gli indicatori dell’accumulo di tessuto adiposo viscerale, quali una circonferenza della vita più ampia e un indice di massa corporea (BMI) più elevato, sono quindi associati a livelli più bassi di adiponectina.

Il grafico riportato di seguito, ad esempio, mostra una correlazione negativa tra la circonferenza della vita e i livelli di adiponectina in soggetti latinoamericani (L) e bianchi (W) arruolati nello studio «Latinos Using Cardio Health Actions to reduce Risk ».

Fonte: Pereira, R. I., Wang, C. C., Hosokawa, P., Dickinson, L. M., Chonchol, M., Krantz, M. J., ... & Long, C. S. (2011). I livelli circolanti di adiponectina sono inferiori nei pazienti latini rispetto a quelli bianchi non latini a rischio di malattie cardiovascolari, indipendentemente dai parametri di adiposità. BMC endocrine disorders, 11(1), 1-9.

Ricordiamo che l'adiponectina è secreta dalle cellule adipose (adipociti). Potrebbe quindi sembrare a prima vista controintuitivo che una persona in sovrappeso, con una maggiore quantità di tessuto adiposo, presenti livelli circolanti di adiponectina più bassi.

Il motivo è che l'accumulo di una quantità eccessiva di tessuto adiposo viscerale impedisce alle cellule adipose di funzionare correttamente, portandole a secernere meno adiponectina.

Quando si registra un surplus calorico prolungato, l'energia in eccesso viene immagazzinata sotto forma di trigliceridi nei depositi di grasso delle cellule adipose. Ciò provoca l'ingrossamento delle singole cellule adipose (un fenomeno noto come ipertrofia degli adipociti).

L'ingrossamento delle cellule adipose induce queste ultime a produrre molecole di segnalazione pro-infiammatorie, che stimolano le cellule immunitarie (ad esempio i macrofagi) a infiltrarsi nel tessuto adiposo e a favorire ulteriori alterazioni infiammatorie. A seguito di tali alterazioni infiammatorie, le cellule adipose ingrossate smettono di funzionare efficacemente e la loro secrezione di adiponectina diminuisce.

Che cos'è il gene ADIPOQ?

L'adiponectina è codificata dal gene ADIPOQ.

È stato dimostrato che le varianti di questo gene influenzano i livelli circolanti di adiponectina; uno studio ha infatti evidenziato che il gene ADIPOQ era responsabile del 6,7% della varianza nei livelli circolanti di adiponectina.

A questo proposito, alcune varianti del gene ADIPOQ sono associate a livelli più bassi di adiponectina e a esiti negativi per la salute, mentre altre sono associate a livelli leggermente più elevati di adiponectina e a un rischio ridotto di malattie cardiometaboliche.

In che modo le varianti del gene ADIPOQ influenzano i livelli di adiponectina?

All'interno del gene ADIPOQ sono presenti numerosi SNP (polimorfismi a singolo nucleotide) che danno origine a diverse varianti genetiche o alleli.

Alcune di queste varianti del gene ADIPOQ (ad esempio rs2241766 o rs266729) sono associate a livelli più bassi di adiponectina circolante, a una minore sensibilità all'insulina e a un rischio maggiore di malattie cardiometaboliche. Al contrario, altre varianti del gene ADIPOQ (ad esempio rs1501129) sono associate a livelli più elevati di adiponectina e potrebbero avere un effetto protettivo contro le malattie cardiometaboliche.

Diamo un'occhiata a queste varianti del gene ADIPOQ una per una.

- 2.241.766 rupie

Questo SNP provoca una mutazione da T a G nel codice genetico del gene ADIPOQ, dando origine a due varianti genetiche o alleli: la variante «T» e la variante «G».

Alcuni studi suggeriscono che la variante «G» sia associata a livelli più bassi di adiponectina in circolo. Una meta-analisi del 2022 che ha preso in esame 112 studi ha rilevato che le persone portatrici della variante «G» (genotipi GG e GT) presentavano livelli significativamente più bassi rispetto a quelle con genotipo TT.

Si ricordi che bassi livelli di adiponectina sono associati allo sviluppo di malattie cardiometaboliche. In linea con quanto sopra, alcune meta-analisi hanno inoltre associato la variante «G» a un rischio maggiore di obesità e diabete di tipo II, in particolare nelle popolazioni dell’Asia orientale e dei cinesi Han.

- 266.729 rupie

Questo SNP provoca una mutazione da C a G nel codice genetico del gene ADIPOQ. Ciò dà origine a due varianti o alleli diversi: la variante «C» e la variante «G».

La stessa meta-analisi del 2022 descritta sopra ha rilevato che i portatori dell'allele «G» presentavano livelli di adiponectina inferiori rispetto a quelli con genotipo CC.

È stato inoltre riscontrato che i portatori dell’allele «G» sono esposti a un rischio maggiore di sviluppare malattie cardiometaboliche. Ad esempio, una meta-analisi del 2017 ha riportato che i portatori dell’allele «G» presentavano un rischio 1,13 volte superiore di sviluppare il diabete di tipo II. Anche in questo caso, ciò è in linea con l’idea che livelli più bassi di adiponectina contribuiscano all’insulino-resistenza e all’infiammazione cronica, entrambi fattori determinanti delle malattie cardiometaboliche.

- 15.011.299 rupie

A differenza dei due SNP precedenti, lo SNP rs15011299 è stato associato a livelli più elevati di adiponectina. Questo SNP provoca una mutazione da G a T nel codice genetico del gene ADIPOQ, dando origine a due diverse varianti/alleli: la variante «G» e la variante «T».

Una meta-analisi del 2022 (già citata in precedenza) ha rilevato che i portatori della variante "T" presentavano livelli circolanti di adiponectina più elevati rispetto a quelli con genotipo GG.

Grazie agli effetti di sensibilizzazione all'insulina, antiaterogenici e antinfiammatori dell'adiponectina, è lecito supporre che i portatori della variante «T», che presentano livelli più elevati di adiponectina, siano esposti a un rischio minore di malattie cardiometaboliche. In linea con questo, uno studio condotto su soggetti giapponesi ha riportato che gli individui con due copie della variante "T" (genotipo TT) presentavano un rischio inferiore di sviluppare il diabete di tipo II. Altri studi, tuttavia, hanno riscontrato un'associazione opposta o nessuna associazione tra questa variante e il rischio diabetico.

Dato che è associata a un aumento dei livelli di adiponectina, possiamo considerare la variante «T» (rs15011299) come una variante protettiva del gene ADIPOQ.

In che modo le varianti del gene ADIPOQ influenzano il rischio di malattie cardiovascolari?

Le varianti "G" (rs2241766 e rs266729) del gene ADIPOQ sono state entrambe associate a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.

Una meta-analisi del 2018 ha raggruppato i risultati di 65 studi individuali e ha confrontato i genotipi ADIPOQ di 19.106 persone affette da malattie cardiovascolari (tra cui la malattia coronarica (CAD), l'infarto miocardico e l'ictus) con i genotipi di 31.629 soggetti sani di controllo.

Per lo SNP rs2241766, è emerso che i portatori della variante «G» (ovvero coloro che presentano i genotipi GG e GT) hanno una probabilità 1,23 volte maggiore di sviluppare malattie cardiovascolari rispetto ai non portatori (coloro che presentano il genotipo TT).

Fonte: Kanu, J. S., Qiu, S., Cheng, Y., Li, R., Kou, C., Gu, Y., ... & Liu, Y. (2018). Associazioni tra tre comuni polimorfismi a singolo nucleotide (rs266729, rs2241766 e rs1501299) del gene ADIPOQ e le malattie cardiovascolari: una meta-analisi. Lipids in health and disease, 17(1), 1-21.

Per lo SNP rs266729, è emerso che i portatori della variante «G» (ovvero coloro che presentano i genotipi GG e GC) hanno una probabilità 1,13 volte maggiore di sviluppare malattie cardiovascolari rispetto ai non portatori (coloro che presentano il genotipo CC). Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato sopra.

La meta-analisi ha preso in esame anche il SNP rs15011299, ma ha riscontrato che esso non era associato alle malattie cardiovascolari.

L'associazione tra i polimorfismi rs2241766 e rs266729 e le malattie cardiovascolari potrebbe essere in parte dovuta ai loro effetti sui livelli dei lipidi nel sangue. Livelli elevati di trigliceridi e colesterolo LDL nel sangue sono fattori di rischio accertati per l’aterosclerosi e altre malattie cardiovascolari. Aumentando i livelli di lipidi nel sangue (come descritto nella sezione precedente), queste varianti del gene ADIPOQ (le varianti “G” (rs2241766 e rs266729)) potrebbero quindi aumentare il rischio cardiovascolare.

Un altro meccanismo complementare consiste nel fatto che gli SNP rs2241766 e rs266729 aumentano il rischio di malattie cardiovascolari riducendo i livelli di adiponectina. Come già discusso in precedenza, l’adiponectina ha effetti antiaterogenici, inibendo lo sviluppo di placche di grasso nelle pareti dei vasi sanguigni. Le varianti di rischio ADIPOQ potrebbero quindi indebolire questi effetti antiaterogenici abbassando i livelli di adiponectina, il che, a sua volta, aumenta il rischio di sviluppare placche di grasso e malattie cardiovascolari correlate a tali placche (ad es. malattia coronarica).