Cos'è la leptina?

La leptina è un ormone secreto dalle nostre cellule adipose (adipociti).

Svolge un ruolo fondamentale nel nostro equilibrio energetico e nella regolazione del peso corporeo.

La funzione principale della leptina è quella di segnalare quanta energia chimica abbiamo immagazzinato sotto forma di tessuto adiposo. Ciò consente al cervello di regolare di conseguenza la quantità di energia che assumiamo (attraverso il cibo) e che consumiamo in processi non necessari per la sopravvivenza immediata (ad esempio, crescita, riproduzione, rimodellamento dei tessuti).

Più tessuto adiposo abbiamo, più leptina produciamo. Quando la leptina agisce sul cervello, sopprime l'appetito ( riducendo così l'assunzione di cibo/energia) e provoca un maggiore dispendio energetico (ad esempio, aumentando la quantità di calorie che bruciamo e perdiamo sotto forma di energia termica). L'alterazione della funzione della leptina è associata all'aumento di peso e all'obesità.

Oltre a fungere da ormone che regola l'equilibrio energetico, la leptina provoca infiammazione. In questo senso, possiamo anche descrivere la leptina come una citochina pro-infiammatoria (molecola di segnalazione cellulare). In termini scientifici, classifichiamo la leptina come un'adipochina: si tratta infatti di una citochina secreta dal tessuto adiposo (grasso).

PUNTI CHIAVE

• La leptina è un ormone secreto dalle nostre cellule adipose.

• La leptina funge da indicatore della quantità di tessuto adiposo presente nel nostro corpo.

• La leptina regola l'assunzione di cibo/l'appetito, il dispendio energetico e l'equilibrio energetico a lungo termine.

• La leptina provoca infiammazione.

Che funzione ha la leptina?

- La leptina regola l'equilibrio energetico e il peso corporeo

Nonostante le notevoli oscillazioni nella quantità di cibo che mangiamo e nell'energia che consumiamo, il nostro peso corporeo rimane in realtà relativamente stabile nel tempo. (Tra l'altro, questo è in parte il motivo per cui le persone fanno fatica a mantenere il peso raggiunto e spesso finiscono per riprendere i chili persi.)

Questo perché il nostro bilancio energetico e, di conseguenza, il nostro peso corporeo, sono regolati attorno a un «punto di riferimento» attraverso un processo di omeostasi. L’omeostasi indica il mantenimento di un ambiente interno costante. La leptina svolge un ruolo fondamentale nell’omeostasi energetica: mantiene un delicato equilibrio tra l’energia che assumiamo con l’alimentazione e quella che consumiamo per tutti i processi necessari alla sopravvivenza.  

Proprio come una casa può avere un termostato che regola la temperatura interna, il nostro corpo possiede un«lipostato» integratoche regola la quantità di energia che immagazziniamo sotto forma di tessuto adiposo. La leptina funge da principale segnale di retroazione per questo lipostato.

Quando l'apporto energetico totale supera il dispendio energetico totale, parte di questa energia in eccesso viene immagazzinata sotto forma di tessuto adiposo (provocando così un aumento di peso). È il classico adagio«calorie assunte contro calorie bruciate».Se questa situazione dovesse protrarsi senza alcun contrappeso, tuttavia, finirebbe presto per sbilanciare il nostro equilibrio energetico e allontanerebbe ulteriormente il nostro peso corporeo dal suo punto di equilibrio.

Per contrastare questo fenomeno, i nostri adipociti (cellule adipose) secernono la leptina. La leptina segnala al cervello che disponiamo di un eccesso di riserve energetiche. Inoltre, induce una riduzione dell'apporto energetico/alimentare e un aumento del dispendio energetico, consentendo al nostro corpo di correggere il proprio bilancio energetico e riportare il peso corporeo verso il suo punto di equilibrio. Si tratta di un esempio lampante, in fisiologia, di un ciclo di retroazione negativa.  

Dal punto di vista evolutivo, questo ciclo di retroazione negativa mediato dalla leptina sarebbe stato vantaggioso. Nei periodi in cui il cibo era abbondante, la leptina ci avrebbe permesso di destinare l'energia in eccesso ad altri processi importanti, tra cui il rimodellamento dei tessuti e la riproduzione, anziché continuare ad accumulare riserve energetiche in eccesso sotto forma di tessuto adiposo.

- La leptina riduce l'appetito

La leptina agisce su alcune strutture cerebrali per sopprimere l'appetito e ridurre così l'assunzione di cibo. Lo fa in vari modi, tra cui:

• Stimolare il rilascio di ormoni anoressigenici (che sopprimono l'appetito) nei circuiti cerebrali che controllano il comportamento alimentare.

• Inibendo il rilascio di ormoni oressigenici (che stimolano l'appetito) nei circuiti cerebrali che controllano il comportamento alimentare.

- La leptina aumenta il dispendio energetico

La leptina aumenta anche la quantità di energia che consumiamo attraverso vari processi metabolici. Ad esempio, la leptina accelera la velocità con cui convertiamo l'energia chimica in energia termica. Questo processo è noto come termogenesi.

Un tessuto che svolge un ruolo fondamentale nella termogenesi è il tessuto adiposo (grasso), in particolare il tessuto adiposo bruno (BAT). Una volta rilasciata, la leptina attiva una parte specializzata del nostro sistema nervoso nota come sistema nervoso simpatico (SNS). Forse avete già sentito parlare del sistema nervoso simpatico: si tratta della rete di nervi che sta alla base della nostra risposta di «lotta o fuga».

Quando i nervi simpatici che innervano il tessuto adiposo bruno vengono stimolati dalla leptina, gli adipociti bruni (cellule adipose) aumentano il loro tasso di produzione di calore e una percentuale maggiore dell'energia chimica proveniente dal cibo viene dispersa sotto forma di energia termica.  

Il nostro sistema nervoso simpatico regola anche il sistema cardiovascolare. Attivando il sistema nervoso simpatico, la leptina aumenta la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Quando il cuore batte più velocemente, consuma più energia. In questo modo, la leptina aumenta il dispendio energetico.

PUNTI CHIAVE

• La leptina è importante per la regolazione a lungo termine dell'equilibrio energetico e del peso corporeo.

• La leptina agisce sul cervello per sopprimere l'appetito e l'assunzione di cibo.

• La leptina agisce sul cervello aumentando il dispendio energetico nei vari processi metabolici.

• La leptina aumenta la quantità di energia chimica dispersa sotto forma di calore nel tessuto adiposo.

• La leptina aumenta il dispendio energetico nel sistema cardiovascolare.

Come funziona la leptina?

- La leptina si lega ai recettori della leptina (LEPR) nel cervello

Molti degli effetti della leptina sull'equilibrio energetico derivano dalla sua azione nel cervello, in particolare in una struttura chiamata ipotalamo.

L'ipotalamo è un centro di controllo fondamentale per l'omeostasi, ovvero il mantenimento di un ambiente interno stabile nell'organismo. In linea di massima, l'ipotalamo regola parametri quali la temperatura corporea, il volume ematico e l'equilibrio energetico, coordinando l'attività del sistema endocrino (ovvero la rete di ghiandole e ormoni) con quella del cervello e del sistema nervoso.

Allo stesso modo, quando la leptina viene secreta dalle cellule adipose (adipociti), viaggia nel flusso sanguigno fino al cervello. Viene quindi trasportata attraverso una membrana protettiva che circonda il cervello (chiamata barriera emato-encefalica), dove si lega ai recettori della leptina (LEPR) presenti in vari circuiti cerebrali. Esistono diverse forme di recettori della leptina, ma probabilmente il più importante è il recettore LEPRb.

L'ipotalamo è particolarmente ricco di recettori della leptina (LEPRb), con un'alta concentrazione in un'area denominata nucleo arcuato.

- La leptina modifica l'attività dei circuiti cerebrali che regolano l'appetito

Quando la leptina si lega a uno specifico gruppo di neuroni (cellule nervose) nel nucleo arcuato, stimola la produzione di una proteina chiamata POMC (proprionomelanocortina). Questa viene poi convertita in un'altra molecola di segnalazione nervosa (o neuropeptide) chiamata α-MSH (ormone stimolante i melanociti alfa).

L'α-MSH è una sostanza anoressigenica, ovvero inibisce l'appetito. Agendo sui neuroni dei circuiti cerebrali più ampi che regolano l'alimentazione, l'α-MSH riduce l'appetito. Più precisamente, l'effetto soppressivo dell'appetito dell'α-MSH si manifesta quando questa sostanza si lega a recettori specializzati della melanocortina (tra cui i recettori MC3R e MC4R) presenti sui neuroni.

Oltre a potenziare l'attività dei circuiti cerebrali che sopprimono l'appetito, la leptina inibisce l'attività dei circuiti cerebrali che lo stimolano. Anche in questo caso, il nucleo arcuato dell'ipotalamo svolge un ruolo fondamentale. Un diverso gruppo di neuroni nel nucleo arcuato produce due molecole di segnalazione orexigene (che stimolano l'appetito): l'AgRP (peptide correlato all'Agouti) e l'NPY (neuropeptide Y). Quando la leptina si lega ai recettori della leptina (LR) nel nucleo arcuato, inibisce la produzione di AgRP e NPY, impedendo così la stimolazione dell'appetito.

PUNTI CHIAVE

• La leptina presente nel sangue viene trasportata al cervello.

• La leptina agisce su diverse strutture cerebrali, tra cui l'ipotalamo.

• La leptina stimola i circuiti cerebrali che inibiscono l'appetito.

• La leptina inibisce i circuiti cerebrali che stimolano l'appetito.

• La leptina esercita i propri effetti nel cervello legandosi ai recettori della leptina (LEPR).

• Il LEPRb è il recettore della leptina più importante.

Un modello dell'ipotalamo di un ratto (simile ai circuiti cerebrali umani). La leptina agisce sui neuroni del nucleo arcuato (Arc) stimolando la produzione di POMC e a-MSH, ma inibendo quella di AgRP. Ciò riduce l'assunzione di cibo ma aumenta il dispendio energetico (ad esempio attraverso la produzione di calore e l'attività cardiaca).‍

Che cos'è la resistenza alla leptina?

Ricordiamo che la leptina è prodotta dalle cellule adipose e che maggiore è la quantità di tessuto adiposo, maggiore è la quantità di leptina prodotta. Pertanto, una persona obesa (che presenta una quantità eccessiva di tessuto adiposo) dovrebbe produrre più leptina rispetto a una persona magra.

Ricorderete forse, tuttavia, che la leptina agisce riducendo l'assunzione di cibo e aumentando il dispendio energetico.

Quindi, le persone obese, che presentano livelli circolanti più elevati di leptina, non dovrebbero avere un appetito ridotto e un maggiore dispendio energetico, il che porterebbe a una perdita di peso?

Inoltre, come si arriva a diventare obesi? Non dovrebbero i livelli di leptina aumentare rapidamente non appena si inizia ad accumulare tessuto adiposo, impedendo così un ulteriore aumento di grasso e di peso? Come si può conciliare questa apparente discrepanza?

La risposta è la resistenza alla leptina.

Gli studi dimostrano che le persone in sovrappeso o obese potrebbero non rispondere o essere «resistenti» agli effetti della leptina. Secondo questa teoria, le persone obese presentano effettivamente livelli elevati di leptina nel sangue, ma il loro cervello e gli altri tessuti non riescono a sopprimere adeguatamente l'appetito né ad aumentare il dispendio energetico in risposta alla leptina.

In linea generale, una maggiore resistenza alla leptina aumenta il rischio di accumulare grasso.

PUNTI CHIAVE

• La resistenza alla leptina indica l'insensibilità del cervello e di altri tessuti agli effetti della leptina.

• La resistenza alla leptina è associata all'aumento di peso, al sovrappeso e all'obesità.

Quali sono le cause della resistenza alla leptina?

Gli scienziati stanno ancora cercando di capire cosa determini esattamente la diminuzione degli effetti della leptina nell'organismo. Ad oggi, sono stati proposti diversi meccanismi alla base della resistenza alla leptina, tra cui:

- Compromissione del trasporto della leptina al cervello

Come indicato nella sezione «Come agisce la leptina?», la leptina deve essere trasportata dal flusso sanguigno attraverso una membrana protettiva chiamata barriera emato-encefalica (BBB) prima di poter agire direttamente sui neuroni all’interno del cervello. Due forme di recettore della leptina sono responsabili del trasporto della leptina, LEPRa e LEPRb.

Si ritiene che la resistenza alla leptina possa derivare da difetti in questo processo di trasporto. Ciò significherebbe che, nonostante circoli a livelli elevati nel flusso sanguigno, la leptina non può entrare e regolare l'attività nell'ipotalamo e in altre strutture cerebrali.

- Alterazione della segnalazione del recettore della leptina (LEPRb)

La leptina esercita i propri effetti sull'assunzione di cibo, sul dispendio energetico e sull'equilibrio energetico legandosi ai recettori della leptina (in particolare al recettore LEPRb ) presenti su varie cellule, compresi i neuroni del cervello. Se, tuttavia, queste cellule possiedono o «esprimono» un numero inferiore di recettori LEPRb, risulteranno meno sensibili agli effetti della leptina. A questo proposito, si ritiene che la ridotta espressione dei recettori LEPRb sia una potenziale causa della resistenza alla leptina.

Quando la leptina si lega al recettore LEPRb, innesca una cascata di reazioni chimiche che modificano l'attività di varie vie metaboliche. Anche diverse altre proteine possono modificare l'attività di queste vie. Questa complessa cascata di reazioni viene definita «segnalazione del recettore della leptina».

Un’alterazione degli enzimi, dei recettori e di altre molecole chiave coinvolte nella segnalazione del recettore della leptina può causare una resistenza alla leptina. Recenti evidenze suggeriscono che tale alterazione possa essere in parte causata da processi infiammatori che compromettono la segnalazione del recettore della leptina.

- Ridotta reattività dei circuiti cerebrali più estesi

La leptina modifica l'attività di circuiti cerebrali più ampi. Ad esempio, nella sezione «Come agisce la leptina?», abbiamo appreso che la leptina agisce sui circuiti cerebrali che sopprimono l'appetito, stimolandoli. Questi circuiti si avvalgono dei recettori a-MSH e MC4R come proteine di segnalazione. Gli studi hanno dimostrato che difetti in questi circuiti bersaglio (ad esempio una carenza di recettori MC4R) possono impedire alla leptina di agire efficacemente e sono associati all'obesità.

PUNTI CHIAVE

• Alla base della resistenza alla leptina potrebbero esserci alterazioni nei trasporti, nella segnalazione e negli effetti neurali della leptina.

Genetica

Mutazioni rare

Le mutazioni dei geni correlati alla leptina possono causare direttamente l'obesità nell'uomo, ma tali mutazioni sono estremamente rare.

Ad esempio, una rara mutazione del gene LEPR, che codifica il recettore della leptina, causa una condizione denominata «carenza congenita del recettore della leptina». Come suggerisce il nome, gli individui affetti da questa condizione non producono il recettore della leptina e sono quindi completamente insensibili alla leptina. Sebbene abbiano un peso normale alla nascita, gli individui con deficit del recettore della leptina diventano rapidamente estremamente obesi nei primi mesi di vita e mostrano un comportamento alimentare eccessivo (denominato "iperfagia"). Presentano inoltre problemi di sviluppo sessuale e di fertilità.

Nota: FitnessGenes non effettua test per queste mutazioni rare.

Mutazioni comuni

Noi di FitnessGenes analizziamo le varianti genetiche più comuni, note come polimorfismi a singolo nucleotide (SNP). Per definizione, queste varianti genetiche (SNP) sono presenti in oltre l'1% della popolazione.

A questo proposito, una variante comune del gene LEPR è stata associata alla resistenza alla leptina e a un aumento del rischio di obesità. Si ritiene che questa variante genetica determini una minore espressione dei recettori LEPRb e, di conseguenza, una minore sensibilità dei tessuti agli effetti della leptina.

Un altro gene che influenza la segnalazione della leptina è il gene CRP. Questo gene codifica una proteina chiamata proteina C-reattiva (CRP), che svolge un ruolo nell'infiammazione. È possibile che livelli elevati di CRP nel sangue possano interferire con i percorsi coinvolti nella segnalazione del recettore della leptina, aumentando così il rischio di resistenza alla leptina.

PUNTI CHIAVE

• Le varianti dei geni LEPR e CRP influenzano la tua resistenza alla leptina.

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