Cos'è il collagene?

Il collagene è la proteina più abbondante nell'organismo e conferisce struttura, resistenza e stabilità al tessuto connettivo, come la pelle, i tendini, i legamenti e la cartilagine.

Il tessuto connettivo, come suggerisce il nome stesso, è un tessuto che collega e tiene insieme altri tessuti. Due importanti tipi di tessuto connettivo costituiti da collagene sono:

• Legamenti: fasce fibrose che collegano un osso all'altro (ad esempio, il legamento crociato anteriore del ginocchio (vedi immagine sotto), che collega il femore (osso della coscia) alla tibia (osso della gamba)). La loro funzione è quella di stabilizzare le articolazioni.
  

• Tendini: strutture resistenti simili a cordicelle che collegano i muscoli alle ossa (ad esempio il tendine di Achille nel polpaccio, che collega i muscoli soleo e gastrocnemio del polpaccio all'osso calcaneare del tallone). Consentono ai muscoli di muovere le ossa e gli arti.

Il collagene è un materiale ideale per tendini e legamenti, poiché conferisce loro resistenza alla trazione e rigidità, consentendo loro di generare e sopportare forze intense quando ci muoviamo. È proprio la struttura molecolare del collagene a conferirgli queste utili proprietà.

Struttura del collagene

Una molecola di collagene è tipicamente costituita da tre filamenti di aminoacidi (noti come catene alfa) che si avvolgono l'uno attorno all'altro formando una struttura a tripla elica (o tropocollagene).

Questi tropocollagene si aggregano quindi tra loro per formare lunghe strutture filiformi note come fibrille. Le singole fibrille si raggruppano poi strettamente tra loro per formare fibre di collagene più grandi, che a loro volta si aggregano densamente per costituire tendini, legamenti e altri tessuti connettivi fibrosi.

Come vedremo nelle sezioni successive, la composizione delle fibrille di collagene può influire sulla resistenza e sulla durata delle fibre di collagene e, più in generale, sulla predisposizione dei tendini e dei legamenti alle lesioni e alla degenerazione.

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Quali sono i diversi tipi di collagene?

Si ritiene che esistano almeno 28 diversi tipi di collagene, ciascuno con proprietà strutturali diverse. Tra questi, i collagene di tipo I, II, III, V e XI sono noti come collagene fibrillari, poiché si organizzano in strutture filiformi chiamate fibrille (come già illustrato in precedenza).

Nel corpo umano, i cinque tipi principali di collagene sono:

• Tipo I: costituisce il 90% del collagene presente nell'organismo. È il tipo di collagene prevalente nei tendini e nei legamenti.
  

• Tipo II - presente principalmente nella cartilagine.
  

• Tipo III - presente nelle fibre reticolari che costituiscono il tessuto connettivo di sostegno dei vari organi.
  

• Tipo IV - presente nello strato della membrana basale della pelle.
  

• Tipo V - presente nella cornea, nei capelli e nelle unghie.

Le fibrille di collagene sono spesso costituite da una miscela di diversi tipi di collagene. Ad esempio, le fibrille di collagene che compongono la cartilagine contengono una miscela di collagene di tipo II e III.

Fonte: Musiime, M., Chang, J., Hansen, U., Kadler, K. E., Zeltz, C. e Gullberg, D. (2021). L'assemblaggio del collagene sulla superficie cellulare: una revisione dei dogmi. Cells, 10(3), 662.

Le fibrille che costituiscono i tendini e i legamenti sono composte prevalentemente da collagene di tipo I, con una piccola percentuale (inferiore al 5%) di collagene di tipo V.

Il ruolo del collagene di tipo V in queste fibrille non è ancora del tutto chiaro, anche se si ritiene che contribuisca alla loro formazione e che ne inibisca la crescita laterale. A questo proposito, alcuni studi suggeriscono che un rapporto più elevato tra collagene di tipo V e collagene di tipo I nelle fibrille sia associato a un diametro delle fibrille più ridotto.

Come vedremo nelle sezioni successive, i fattori genetici che alterano la quantità di collagene di tipo V nelle fibrille possono influire sulla resistenza meccanica dei tendini e dei legamenti. Ciò, a sua volta, può influire sulla predisposizione alle lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscoloscheletrico, come le tendinopatie.

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Cosa sono le lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscolo-scheletrico?

Le lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscolo-scheletrico comprendono i danni ai tessuti molli quali muscoli, tendini e legamenti. Tra queste figurano patologie quali:

• strappi muscolari
• tendinopatie
• rottura del tendine
• distorsioni dei legamenti
• lesioni dei legamenti

Le lesioni dei tessuti molli non comprendono le lesioni alle ossa, come le fratture.

Secondo le stime, ogni anno nel mondo si verificano oltre 100 milioni di lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscolo-scheletrico. Molte di queste lesioni si verificano durante la pratica sportiva e l'attività fisica, e gli atleti di alto livello sono esposti a un rischio maggiore. Diamo un breve sguardo ai vari tipi di queste lesioni.

- Tendinopatia

La tendinopatia è un termine generico che descrive la degenerazione di un tendine, caratterizzata da dolore, gonfiore e riduzione delle prestazioni. Si ritiene che derivi da una risposta di guarigione inadeguata a una lesione ed è associata a uno stress meccanico ripetitivo sul tessuto (noto anche come sovraccarico).

I tendini muscolari più comunemente colpiti da tendinopatia sono: la cuffia dei rotatori (tendine del sovraspinato), gli estensori del polso (epicondilo laterale) e i pronatori (epicondilo mediale), i tendini rotuleo e del quadricipite e il tendine di Achille.

Il diagramma riportato di seguito illustra alcuni dei fattori associati alla tendinopatia.

Fonte: Corinne N. Riggin, Tyler R. Morris, Louis J. Soslowsky, Capitolo 5 - Tendinopatia II: Eziologia, patologia e guarigione delle lesioni e delle patologie dei tendini, a cura di: Manuela E. Gomes, Rui L. Reis, Márcia T. Rodrigues, Tendon Regeneration, Academic Press, 2015, pagine 149-183, ISBN 9780128015902, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801590-2.00005-3

Il termine "tendinopatia" può comprendere sia la tendinite – che comporta degenerazione e infiammazione dei tendini – sia la tendinosi – che comporta degenerazione e una risposta di guarigione fallita, senza infiammazione.

Tendinopatia di Achille

Una delle tendinopatie più comuni è la tendinopatia achillea, che colpisce il tendine di Achille, il quale collega i muscoli gastrocnemio e soleo del polpaccio al calcagno (o osso del tallone).

La degenerazione del tendine di Achille è strettamente correlata al sovraccarico da sforzo: le persone più attive fisicamente presentano infatti un’incidenza maggiore di tendinopatia achillea. Ad esempio, circa il 10% dei corridori sviluppa questa patologia e si ritiene che gli atleti di alto livello abbiano un’incidenza di tendinopatia achillea cinque volte superiore rispetto ai non atleti.

I pazienti affetti da tendinopatia achillea lamentano spesso dolore e sensibilità al tallone, sintomi che spesso si manifestano in seguito a un improvviso aumento del carico di allenamento.

Gomito del tennista (epicondilite laterale)

Il gomito del tennista (epicondilite laterale) è una tendinopatia dei tendini dei muscoli estensori del polso presenti nell'avambraccio (più comunemente il muscolo estensore radiale breve del carpo) che si inseriscono sulla faccia laterale dell'omero.

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Si tratta di una lesione da sovraccarico causata da uno stress meccanico ripetitivo sui tendini dei muscoli estensori del polso, come quella che colpiscono i tennisti.Circa l'1-3% delle persone soffre di gomito del tennista ogni anno.

Rottura del tendine

Le fibre tendinee possono anche lacerarsi, in modo parziale o completo (lesione a tutto spessore). Questo fenomeno è noto come rottura del tendine e può essere causato da una lesione acuta dovuta a un carico eccessivo oppure, più gradualmente, da un indebolimento cronico del tendine dovuto a una tendinopatia.

- Lesioni ai legamenti

I legamenti collegano le ossa tra loro e contribuiscono a stabilizzare le articolazioni. Quando sono sottoposti a forze intense, i legamenti possono allungarsi eccessivamente (fenomeno noto come stiramento) o lacerarsi.

Un legamento che subisce spesso lesioni negli atleti di alto livello è il legamento crociato anteriore (LCA) del ginocchio. Questo legamento collega il femore alla tibia ed è uno dei numerosi legamenti che stabilizzano l'articolazione del ginocchio.

Il legamento crociato anteriore (LCA) può subire uno stiramento o una rottura durante movimenti improvvisi quali:

• ruotando su se stessi con il piede ben piantato a terra
• decelerazione improvvisa e cambio di direzione (noto come «taglio»).
• atterrare in modo scorretto dopo un salto

Anche una lesione diretta ai legamenti, causata ad esempio da uno scontro o da un trauma da corpo contundente, può provocare danni ai legamenti.

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Che cos'è il gene COL5A1?

Il gene COL5A1 codifica la catena alfa-1 del collagene di tipo V.

Come accennato in precedenza, il collagene di tipo V è presente in piccole quantità nelle fibrille di collagene che costituiscono tendini e legamenti, dove contribuisce alla formazione delle fibrille e alla regolazione del loro diametro. Il gene COL5A1 svolge quindi un ruolo importante nella resistenza meccanica di tendini e legamenti.

- Varianti del gene COL5A1

Un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide), denominato rs12722, provoca una mutazione da C a T nel codice genetico del gene COL5A1. Ciò dà origine a due diverse varianti o alleli del gene COL5A1:

• la variante «C»
• la variante «T»

Si ritiene che queste varianti genetiche possano influire sul modo in cui le istruzioni del DNA del gene COL5A1 vengono interpretate e tradotte nella catena alfa-1 del collagene di tipo V. Ciò, a sua volta, potrebbe influire sul rapporto tra collagene di tipo V e collagene di tipo I nei tendini e nei legamenti, influenzandone così la suscettibilità alle lesioni.

Come approfondiremo nella prossima sezione, la variante «T» è stata associata a un rischio maggiore di lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscoloscheletrico.

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In che modo le varianti del gene COL5A1 influenzano il rischio di lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscolo-scheletrico?

Alcuni studi hanno associato la variante «T» (rs12722) del gene COL5A1 a un aumento del rischio di lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscolo-scheletrico.

Una meta-analisi del 2022, che ha riunito i risultati di 18 studi, ha confrontato i genotipi del gene COL5A1 di 2164 soggetti affetti da lesioni a legamenti, tendini e muscoli con quelli di 5079 soggetti sani non affetti da lesioni.

Come illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito, la variante «T» è risultata associata a un rischio 1,14 [1,03 - 1,28] volte maggiore di lesioni muscoloscheletriche rispetto alla variante «C».

Utilizzando un modello genetico dominante, gli autori hanno calcolato che essere portatori della variante T (ovvero avere il genotipo TT o CT) era associato a un rischio 1,28 [1,08 - 1,52] volte maggiore di subire una lesione muscolo-scheletrica rispetto a chi presentava il genotipo CC.

Fonte: Guo, R., Ji, Z., Gao, S., Aizezi, A., Fan, Y., Wang, Z. e Ning, K. (2022). Associazione tra i polimorfismi del gene COL5A1 e le lesioni dei tessuti molli muscoloscheletrici: una meta-analisi basata su 21 studi osservazionali. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 17(1), 1-13.

Tuttavia, quando nell’analisi sopra descritta i risultati sono stati suddivisi per tipo di lesione, è emersa un’associazione tra la variante «T» e le lesioni legamentose, mentre non è stata riscontrata alcuna associazione significativa per le lesioni tendinee e muscolari.

Gli individui con genotipi TT e CT presentavano un rischio 1,52 e 1,30 volte maggiore, rispettivamente, di subire una lesione ai legamenti rispetto a quelli con genotipo CC.

Fonte: Lv, Z. T., Gao, S. T., Cheng, P., Liang, S., Yu, S. Y., Yang, Q. e Chen, A. M. (2018). Associazione tra il polimorfismo rs12722 nel gene COL5A1 e le lesioni dei tessuti molli muscoloscheletrici: una revisione sistematica e una meta-analisi. Oncotarget, 9(20), 15365.

Una precedente meta-analisi del 2018, che ha raggruppato i risultati di 9 studi comprendenti 1140 casi con lesioni dei tessuti molli muscoloscheletrici e 1410 soggetti sani di controllo, ha inoltre rilevato che la variante T era associata a un rischio maggiore di gomito del tennista (epicondilite laterale), lesione del legamento crociato anteriore (LCA) e tendinopatia di Achille. Ciò è illustrato nel grafico a foresta sopra riportato, che mostra gli odds ratio per i soggetti con genotipo TT rispetto ai genotipi CT e CC.

Perché le varianti del gene COL5A1 influenzano la predisposizione alle lesioni?

Il meccanismo alla base del legame tra la variante «T» (rs12722) del gene COL5A1 e un aumento del rischio di lesioni dei tessuti molli dell'apparato muscoloscheletrico non è ancora del tutto chiaro.

Alcune teorie suggeriscono che la variante «T» provochi alterazioni nell'espressione del gene COL5A1 che determinano un aumento della quantità di collagene di tipo V nelle fibrille. Ciò comporta un aumento del rapporto tra collagene di tipo V e collagene di tipo I nelle fibrille che costituiscono tendini e legamenti; si ritiene che ciò riduca la loro resistenza alla trazione e li renda più soggetti a stiramenti, lacerazioni e altri danni.

Fonte: Ribbans, W. J., & Collins, M. (2013). Patologia del tendine di Achille: i nostri geni hanno un ruolo? The Bone & Joint Journal, 95(3), 305-313.

A questo proposito, ricordiamo che il collagene di tipo V ha la funzione di limitare il diametro delle fibrille nei tendini e nei legamenti. È possibile che l’aumento del contenuto di collagene di tipo V causato dalla variante «T» determini la formazione di fibrille di diametro inferiore e più densamente disposte. I tendini e i legamenti costituiti da queste fibrille di diametro inferiore risultano quindi più soggetti a lesioni.

A sostegno di questa ipotesi, le biopsie effettuate su persone affette da degenerazione tendinea mostrano che i loro tendini presentano un contenuto più elevato di collagene di tipo V.

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