Potresti arrivare a 100 anni?

Nonostante le promettenti ricerche volte a contrastarlo, l'invecchiamento è un fatto inevitabile della vita umana.

Con l'avanzare dell'età, tutti noi subiamo un progressivo accumulo di danni ai componenti cellulari, al DNA, alle proteine e ad altre molecole importanti. Nel corso del tempo, questi danni iniziano a compromettere il funzionamento dei tessuti e degli organi, causando un graduale declino delle capacità fisiche e mentali, un aumento del rischio di malattie legate all'età (come il cancro, l'ipertensione, l'osteoartrite e la demenza) e, alla fine, la morte.

Naturalmente, il processo di invecchiamento biologico e la velocità con cui si accumulano i danni a livello cellulare e molecolare variano da persona a persona. Alcuni di noi possono raggiungere un'età cronologica avanzata godendo di una salute fisica e mentale molto migliore e presentando meno danni legati all'invecchiamento rispetto ad altri.

Il modo in cui conduciamo la nostra vita gioca indubbiamente un ruolo importante nell'invecchiamento. L'inattività fisica, lo stress psicologico, la malnutrizione o l'eccesso di cibo, il fumo e l'esposizione agli agenti inquinanti ambientali possono tutti accelerare il processo di invecchiamento.

Al contrario, chi pratica un'attività fisica moderata, segue una dieta sana ed equilibrata, non fuma, dorme a sufficienza, pratica la restrizione calorica o il digiuno e conduce una vita prevalentemente priva di stress, può beneficiare di un rallentamento dell'invecchiamento cellulare.

Fonte: Awofala, A., & Ogundele, O. Contributi genetici e ambientali alla longevità umana. Arşiv Kaynak Tarama Dergisi, 25(2), 191-206.

Ma lo stile di vita non è l'unico tassello del puzzle. Anche i geni che ereditiamo incidono in modo sostanziale sull'invecchiamento e hanno una forte influenza sulla nostra aspettativa di vita. Alcuni studi sulle famiglie suggeriscono che tra il 20 e il 50% della variazione nell'aspettativa di vita umana possa essere spiegata dalle differenze genetiche.

Per quanto riguarda l'aspettativa di vita superiore alla media, comunemente definita«longevità»umana, circa il 25% della variazione è attribuibile a fattori genetici, con i geni che esercitano un effetto maggiore nelle fasce di età più avanzata e negli uomini rispetto alle donne.

Per quanto riguarda i singoli geni che conferiscono longevità, uno dei candidati più promettenti è il FOXO3, ovvero il gene forkhead box O3. Esso codifica un fattore di trascrizione che attiva altri geni in grado di proteggere dallo stress ossidativo, favorire la riparazione del DNA e stimolare il rinnovamento cellulare – tutti processi che potrebbero prevenire l'invecchiamento cellulare.

Con questo^100° tratto di FitnessGenes scoprirai se sei portatore di una variante del gene FOXO3 che è particolarmente diffusa tra le persone di età molto avanzata (95 anni o più) appartenenti a diverse etnie.

Hai i geni di un centenario?

PUNTI CHIAVE

• L'invecchiamento è il risultato dell'accumulo di danni cellulari nel corso del tempo.
• Sia i fattori ambientali (compreso il nostro stile di vita) che quelli genetici influenzano il nostro stile di vita.
• Per longevità si intende un'aspettativa di vita superiore alla media (spesso definita negli studi come 90 anni o più).
• Circa il 25% della variazione nella durata della vita può essere attribuita ai geni.
• Il FOXO3 è uno dei pochi geni candidati alla longevità ad essere stato studiato a fondo.

Cosa provoca l'invecchiamento?

Prima di esaminare i potenziali effetti anti-invecchiamento del gene FOXO3, è utile capire innanzitutto quali sono le cause dell'invecchiamento cellulare.

In poche parole, l'invecchiamento è causato dall'accumulo di danni cellulari nel corso del tempo.

Un'analisi più approfondita della letteratura scientifica rivela che esistono almeno nove diversi indicatori cellulari e molecolari dell'invecchiamento. Questi sono illustrati nel diagramma sottostante.

Fonte: Singh, P. P., Demmitt, B. A., Nath, R. D. e Brunet, A. (2019). La genetica dell'invecchiamento: una prospettiva sui vertebrati. Cell, 177(1), 200-220.

Diamo un breve sguardo a ciascuna delle caratteristiche dell'invecchiamento sopra citate.

- Instabilità genomica

L'instabilità genomica si riferisce essenzialmente al danneggiamento delle nostre molecole di DNA.

Nel corso della vita, il nostro DNA subisce molti tipi diversi di danni. Alcune di queste fonti di danno sono esterne all’organismo. Ad esempio, se ci sedessimo all’aperto in una giornata estiva, le radiazioni UV del sole danneggerebbero il nostro DNA, spesso provocando un legame anomalo tra nucleotidi vicini nella sequenza del DNA (il termine tecnico è «dimerizzazione della timina»). Un'altra fonte esterna di danno al DNA è l'esposizione alle radiazioni ionizzanti, come i raggi X, che possono causare rotture su entrambi i filamenti della molecola di DNA (note come rotture a doppio filamento).

Il nostro DNA subisce danni anche a causa dei normali processi biologici che avvengono all'interno dell'organismo. Le specie reattive dell'ossigeno (ROS), generate dalla respirazione cellulare, dall'infiammazione e da altre reazioni chimiche nell'organismo, possono danneggiare le basi nucleotidiche o causare legami anomali tra i filamenti di DNA.

Un'altra causa comune di danni al DNA è la replicazione cellulare. Quando le cellule si dividono e producono copie di se stesse, possono commettere errori nella copia del proprio materiale genetico, causando danni al DNA.

Si ritiene che l'accumulo di tutti questi diversi tipi di danni al DNA contribuisca all'invecchiamento.

Fonte: Dexheimer, T. S. (2013). Vie e meccanismi di riparazione del DNA. In La riparazione del DNA nelle cellule staminali tumorali (pp. 19-32). Springer, Dordrecht.

Fortunatamente, le nostre cellule dispongono anche di una serie di meccanismi di riparazione del DNA in grado di correggere diversi tipi di danni al DNA. Ad esempio, abbiamo proteine specializzate, chiamate proteine dell'anemia di Fanconi, che sono in grado di riparare i legami incrociati anomali tra i filamenti di DNA. Abbiamo anche vari enzimi in grado di rimuovere (escidere) in modo selettivo le basi nucleotidiche danneggiate dalla molecola di DNA: un processo noto come riparazione per escissione di basi.  

Il malfunzionamento di questi meccanismi di riparazione del DNA, tuttavia, contribuisce anch'esso al danneggiamento del DNA e all'invecchiamento cellulare.

- Accorciamento dei telomeri

I telomeri, di cui abbiamo parlato nel tratto «Invecchiamento legato ai telomeri» (TERC), sono segmenti di DNA situati all’estremità dei cromosomi. Fungono da cuscinetti per impedire che importanti informazioni genetiche vadano perse ogni volta che le cellule si replicano.  

Come spiegato nell'articolo allegato sul tratto "Invecchiamento legato ai telomeri" (TERC), i telomeri si accorciano e si riducono ad ogni ciclo di replicazione cellulare. Inoltre, si accorciano a causa dei danni provocati dallo stress ossidativo. Questo processo di accorciamento dei telomeri nel tempo è noto come "attrito telomerico".

Se i telomeri si accorciassero troppo, un’ulteriore replicazione cellulare provocherebbe invece la perdita di materiale genetico importante, causando a sua volta danni cellulari irreparabili.

Pertanto, una volta che i telomeri raggiungono una certa lunghezza critica, le cellule ricevono un segnale che le induce a smettere definitivamente di dividersi o ad avviare un processo di morte cellulare programmata.

L'accorciamento dei telomeri fino a raggiungere questa lunghezza critica è uno dei segni distintivi dell'invecchiamento.

- Alterazioni epigenetiche

Le alterazioni epigenetiche sono cambiamenti che influenzano l'attività genica senza modificare la sequenza del DNA. Ad esempio, un processo chiamato metilazione, che comporta l'aggiunta di un gruppo metilico al DNA, provoca la disattivazione dei geni, impedendo loro di tradursi in proteine.

Alcuni modelli di metilazione, come l’aumento della metilazione dei geni oncosoppressori, potrebbero costituire un segno distintivo dell’invecchiamento. Altre alterazioni epigenetiche associate all’invecchiamento comprendono i cambiamenti strutturali degli istoni, proteine che fungono da bobine attorno alle quali il DNA si avvolge formando spirali compatte.

- Perdita della proteostasi

La proteostasi è il processo attraverso il quale le cellule regolano la sintesi, la stabilizzazione e il ricambio delle proteine.

Affinché le proteine mantengano efficacemente la loro struttura e funzione, devono essere ripiegate correttamente. A tal fine, le nostre cellule producono molecole specializzate, note come proteine chaperone, che guidano e proteggono le proteine durante tutto il processo di ripiegamento. Ciò consente alle proteine di stabilizzarsi.

Fonte: López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. e Kroemer, G. (2013). I segni distintivi dell'invecchiamento. Cell, 153(6), 1194-1217.

Le proteine mal ripiegate, così come altre proteine instabili o danneggiate, vengono solitamente ripiegate dalle proteine chaperone (ad esempio le proteine da shock termico [HSP]) oppure vengono distrutte (degradate) o riciclate.

Si ritiene che i disturbi nella funzione delle proteine chaperone, così come una ridotta capacità di degradazione delle proteine mal ripiegate, possano portare all'aggregazione di proteine mal ripiegate e non ripiegate. Ciò, a sua volta, è stato associato all'invecchiamento cellulare.

- Rilevamento dei nutrienti non regolato

È stato ampiamente osservato in diverse specie che la restrizione alimentare allunga la durata della vita. Allo stesso modo, un ridotto apporto di proteine e grassi è stato associato alla longevità e a un minor rischio di malattie legate all'invecchiamento, come le malattie cardiovascolari e il cancro.  

Al contrario, un'elevata disponibilità di nutrienti stimola le vie anaboliche, come la via mTOR (trattata nell'articolo sul tratto "Ipertrofia muscolare (mTOR)") o la via di segnalazione dell'IGF-1 (trattata nell'articolo sul tratto "Crescita muscolare (IGF-1)"), che hanno dimostrato di accelerare l'invecchiamento cellulare.

Fonte: Mirzaei, H., Suarez, J. A. e Longo, V. D. (2014). Restrizione proteica e aminoacidica, invecchiamento e malattie: dal lievito all’uomo. Trends in Endocrinology & Metabolism, 25(11), 558-566.

Si ritiene che i cambiamenti in questi percorsi metabolici sensibili ai nutrienti siano segni distintivi dell'invecchiamento.

- Disfunzione mitocondriale

Con l'avanzare dell'età, l'efficienza dei nostri mitocondri nella produzione di energia inizia a diminuire.

I mitocondri, responsabili della respirazione cellulare, diventano meno efficienti nella produzione di ATP e, di conseguenza, generano anche una maggiore quantità di specie reattive dell'ossigeno (ROS). (Per ulteriori informazioni sui meccanismi attraverso i quali i mitocondri generano ROS, si veda l'articolo dedicato al tratto "Protezione contro le specie reattive dell'ossigeno (UCP2)").

I radicali liberi generati dai mitocondri disfunzionali provocano danni cellulari, causando l'invecchiamento delle cellule.

Un altro segno distintivo dell'invecchiamento è la ridotta produzione di nuovi mitocondri (biogenesi mitocondriale). A questo proposito, è stato dimostrato che sia l'allenamento di resistenza sia il digiuno a giorni alterni ritardano l'invecchiamento cellulare, un effetto probabilmente dovuto all'aumento della produzione e/o del riciclaggio dei mitocondri.

- Senescenza cellulare

Se le cellule subiscono danni sufficienti, oppure se i telomeri raggiungono una lunghezza critica (come spiegato in precedenza), le cellule smettono di crescere e di dividersi. Questo stato di arresto permanente della crescita è noto come senescenza.

La senescenza è spesso benefica, poiché blocca la crescita e la proliferazione delle cellule danneggiate. Affinché la funzionalità dei tessuti e degli organi non ne risenta, tuttavia, le cellule senescenti devono essere eliminate e sostituite con cellule più giovani.

Con l'avanzare dell'età, il numero di cellule senescenti nei tessuti inizia ad aumentare. Ciò è in parte dovuto a un'alterazione dei processi di eliminazione e sostituzione delle cellule senescenti. Inoltre, è stato dimostrato che le cellule senescenti stimolano il rilascio di molecole pro-infiammatorie, che possono danneggiare altre cellule e provocarne l'invecchiamento.

- Esaurimento delle cellule staminali

Le cellule staminali sono cellule specializzate in grado di trasformarsi in diversi tipi di cellule presenti nell'organismo.

Ad esempio, le cellule staminali emopoietiche presenti nel midollo osseo sono in grado di differenziarsi in globuli rossi, mastociti, diversi tipi di globuli bianchi o piastrine. La presenza delle cellule staminali consente la rigenerazione dei tessuti e il mantenimento delle funzioni degli organi.

Fonte: Franco, S. S., Raveh-Amit, H., Kobolák, J., Alqahtani, M. H., Mobasheri, A., & Dinnyes, A. (2015). Il punto di incontro tra le cellule staminali tumorali e l'invecchiamento. BMC Cancer, 15(1), 1-15.

Con l'avanzare dell'età, tuttavia, il numero di cellule staminali nei vari tessuti inizia a diminuire e, di conseguenza, diminuisce anche la capacità rigenerativa dei nostri tessuti. Questo potrebbe spiegare in parte perché nelle persone anziane le lesioni impiegano più tempo a guarire rispetto ai giovani.

Allo stesso modo, come accade per altri tipi di cellule, anche le cellule staminali subiscono danni nel corso del tempo. Questi danni possono comprometterne la funzionalità, causando a loro volta l'invecchiamento.  

- Alterazione della comunicazione intercellulare

L'infiammazione rientra nella categoria della «comunicazione intercellulare alterata».

L'infiammazione cronica comporta il rilascio prolungato di molecole pro-infiammatorie («citochine») che attirano varie cellule immunitarie nei siti di lesione tissutale. Anziché contribuire alla risoluzione della lesione tissutale, l'infiammazione cronica può perpetuare il danno cellulare e tissutale causando stress ossidativo. A sua volta, questo danno cellulare di origine infiammatoria contribuisce all'invecchiamento: un fenomeno noto come«inflammaging».

PUNTI CHIAVE

• Si ritiene che esistano 9 diversi segni distintivi dell'invecchiamento, tra cui il danneggiamento del DNA, la riduzione della funzione mitocondriale, l'aggregazione di proteine tossiche e denaturate, l'accorciamento dei telomeri, la diminuzione del numero di cellule staminali, l'infiammazione e le alterazioni dei percorsi metabolici.
  

Che cos'è FOXO3?

FOXO3 (noto anche come FOXO3A) è un gene che codifica per una proteina chiamata forkhead box O3.

Questa proteina appartiene a una classe di molecole note come fattori di trascrizione. I fattori di trascrizione contribuiscono ad «attivare» e «disattivare» determinati geni legandosi al DNA circostante.

Ricordate che i geni codificano le proteine. Quando i geni vengono attivati, le loro istruzioni genetiche vengono lette e la produzione di proteine aumenta. Questo, a sua volta, determina cambiamenti nell'attività e nel comportamento della cellula.

In particolare, il fattore di trascrizione Forkhead Box O3 attiva i geni coinvolti nella risposta allo stress cellulare.

Per stress cellulare si intendono i danni causati da alterazioni dell'ambiente cellulare: ad esempio, variazioni di temperatura, ridotta disponibilità di ossigeno (ipossia), presenza di tossine, stress ossidativo dovuto all'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) o danni meccanici.

Fonte: van der Horst, A., & Burgering, B. M. (2007). Il ruolo delle proteine FoxO nella durata della vita e nelle malattie. Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 8(6), 440-450.

Per far fronte a questo tipo di danni, le cellule attivano geni che contribuiscono a proteggerle da ulteriori lesioni e dallo stress ossidativo, a riparare i danni cellulari e al DNA, a riciclare i componenti cellulari danneggiati, a modificare il metabolismo cellulare, a indurre la morte cellulare programmata (apoptosi) delle cellule gravemente danneggiate e a favorire la sopravvivenza cellulare complessiva.

Si ritiene che, attivando questi geni coinvolti nella risposta allo stress, il gene FOXO3 contribuisca a proteggere dall’accumulo di danni cellulari che causano l’invecchiamento. A questo proposito, FOXO3 è uno dei pochi geni che è stato costantemente associato alla longevità nell’uomo.

PUNTI CHIAVE

• Il FOXO3 è un gene che attiva altri geni che proteggono dallo stress cellulare e dal danno cellulare.
• L'azione della proteina FOXO3 potrebbe contribuire a proteggere dalle lesioni cellulari che causano l'invecchiamento.

In che modo FOXO3 protegge dall'invecchiamento?

Alcune delle prime prove del ruolo di FOXO3 nell'invecchiamento provengono da studi condotti sul C. elegans, una specie di nematode con una durata di vita tipica di circa 2-3 settimane. Questo nematode possiede una versione del gene FOXO denominata DAF16.

Quando l'attività del gene DAF16 viene potenziata sperimentalmente, la durata della vita del C. elegans si allunga in modo significativo. Risultati simili sono stati osservati anche con i geni FOXO in altri organismi. Ad esempio, la modificazione genetica dei moscerini della frutta Drosophila per sovraesprimere il gene FOXO ne aumenta anch'essa la durata della vita.

Un'altra serie di prove proviene dagli studi sulla restrizione alimentare nei topi, che consiste nel ridurre l'apporto calorico senza provocare malnutrizione. È stato ampiamente dimostrato che la restrizione alimentare favorisce la longevità in diverse specie.

Fonte: Cameron, K. M., Miwa, S., Walker, C. e von Zglinicki, T. (2012). I topi maschi conservano una memoria metabolica del miglioramento della tolleranza al glucosio indotto da una restrizione alimentare a breve termine iniziata in età adulta. Longevity & healthspan, 1(1), 1-9.

Il grafico sopra riportato, ad esempio, mostra come i topi maschi (M) e femmine (F) sottoposti a restrizione alimentare (DR) vivano più a lungo rispetto a quelli a cui è consentito mangiare a volontà (AL). Si ritiene che questo effetto di aumento della durata della vita nei topi dipenda dall'attività del gene FOXO.

Ma allora, in che modo il gene FOXO3 rallenta l'invecchiamento cellulare e favorisce la longevità?

Come già illustrato nella sezione «Quali sono le cause dell'invecchiamento?», l'invecchiamento cellulare deriva dall'accumulo di danni a livello cellulare e molecolare, per i quali sono stati identificati nove segni distintivi. Alcuni studi suggeriscono che il gene FOXO3 possa contribuire a prevenire l'invecchiamento attivando geni che proteggono da questi nove processi legati all'invecchiamento.

Fonte: Morris, B. J., Willcox, D. C., Donlon, T. A. e Willcox, B. J. (2015). FOXO3: un gene fondamentale per la longevità umana – una mini-rassegna. Gerontology, 61(6), 515-525.

È stato dimostrato, ad esempio, che FOXO3 induce l'espressione di geni coinvolti nella riparazione del DNA, proteggendo così dall'instabilità genomica (ovvero dai danni al DNA).

FOXO3 attiva anche geni che:

- Protegge dallo stress ossidativo

Lo stress ossidativo consiste nell'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nocive, che possono causare danni al DNA, alle proteine, ai lipidi e ad altre molecole fondamentali. FOXO3 è in grado di proteggere dallo stress ossidativo attraverso la sovraregolazione di vari enzimi antiossidanti (ad esempio la SOD2), che contribuiscono a neutralizzare ed eliminare le ROS.

- Rigenerare le cellule staminali

Come già accennato, l'esaurimento delle cellule staminali è una delle caratteristiche dell'invecchiamento. FOXO3 aiuta i tessuti a mantenere una riserva costante di cellule staminali, consentendo così la loro rigenerazione. Ad esempio, alcuni studi hanno dimostrato che FOXO3 stimola il rinnovamento e previene la diminuzione del numero delle cellule satellite, ovvero le cellule staminali presenti nel muscolo scheletrico.

- Stimolare la proteostasi e l'autofagia

La proteostasi, come descritto in precedenza, si riferisce al mantenimento e al ricambio delle proteine. La perdita di una corretta proteostasi, un altro segno distintivo dell'invecchiamento, può portare all'aggregazione di proteine tossiche mal ripiegate o dispiegate, causando danni cellulari.

Si ritiene che FOXO3 attivi i geni che contribuiscono all'eliminazione di queste proteine tossiche. Allo stesso modo, FOXO3 stimola l'autofagia, il processo attraverso il quale le cellule eliminano e riciclano i componenti danneggiati (ad esempio i mitocondri danneggiati).

- Contrastare i meccanismi di rilevamento dei nutrienti che favoriscono l'invecchiamento

È stato dimostrato che la stimolazione di alcune vie di segnalazione anaboliche, come quelle dell'mTOR e dell'insulina/IGF-1, accelera l'invecchiamento cellulare.

In termini molto generali, FOXO3 agisce inibendo questi percorsi, prevenendo così l'invecchiamento.  

PUNTI CHIAVE

• Il gene FOXO3 attiva geni che favoriscono: la riparazione del DNA, l'eliminazione delle proteine tossiche e denaturate, il rinnovamento delle cellule staminali, il riciclaggio dei componenti cellulari danneggiati, la resistenza allo stress ossidativo e l'inibizione delle vie metaboliche e di rilevamento dei nutrienti associate all'invecchiamento.
• Attivando questi geni coinvolti nella risposta allo stress, FOXO3 può contribuire a ridurre al minimo i danni cellulari legati all'invecchiamento e a proteggere l'organismo da essi.

Quali varianti del gene FOXO3 prendete in esame per questo tratto?

Si ritiene che all'interno del gene FOXO3 siano presenti circa 40 SNP (polimorfismi a singolo nucleotide) associati alla longevità in diverse popolazioni etniche. Molti di questi SNP presentano un forte disequilibrio di linkage tra loro, il che significa che spesso vengono ereditati insieme.

Uno degli SNP più studiati, rs2802292, dà origine a due varianti/alleli del gene FOXO3: l'allele «G» e l'allele «T».

È l'allele «G» ad essere associato alla longevità; diversi studi hanno infatti dimostrato che è sovrarappresentato nelle persone di età pari o superiore a 90 anni.

Grazie al test sul gene FOXO3 e sul tratto di longevità, scoprirai se possiedi una, due o nessuna copia dell’allele «G» associato alla longevità.

PUNTI CHIAVE

• Il tuo test sul gene FOXO3 e sulla longevità analizza il polimorfismo rs2802292, che determina due diverse varianti del gene FOXO3: «G» e «T».
• L'allele / variante "G" è associato alla longevità.
• Altri SNP presenti nel gene FOXO3 vengono spesso ereditati insieme allo SNP rs2802292. A seconda dei dati genetici a disposizione, TrueTrait potrebbe analizzare invece questi SNP collegati (proxy).

Cosa dicono gli studi sulle varianti del gene FOXO3 e sulla longevità umana?

Diversi studi condotti su popolazioni longeve hanno rilevato che queste sono più propense a possedere l'allele «G» (rs2802292) del gene FOXO3 rispetto a quelle con un'aspettativa di vita nella media.

Uno dei primi studi a rilevare questa correlazione è stato l’Hawaii Lifespan Study, che ha seguito le vite di circa 10.000 uomini di origine giapponese-americana nati tra il 1900 e il 1919.

I ricercatori hanno suddiviso i soggetti in due gruppi:

• casi di longevità: persone che hanno superato i 95 anni (età media raggiunta = 97,9 anni).

• soggetti di controllo con aspettativa di vita media – coloro che sono deceduti prima degli 81 anni (età media raggiunta = 78,5 anni).  

Hanno quindi confrontato i genotipi FOXO3 tra i gruppi, per verificare se un particolare genotipo o allele fosse sovrarappresentato.

I ricercatori hanno scoperto che nei soggetti longevi la probabilità di possedere due copie dell’allele «G» (genotipo GG) era 2,75 volte superiore rispetto a chi non ne possedeva alcuna (genotipo TT).

Inoltre, l’allele «G» è risultato associato a uno stato di salute generale migliore in età avanzata, a una maggiore mobilità, a una migliore sensibilità all’insulina e a una minore prevalenza di malattie cardiovascolari.

Anche studi successivi, condotti con una metodologia caso-controllo simile, hanno confermato l'esistenza di un'associazione tra l'allele «G» e la longevità.

Una meta-analisi del 2014, che ha raccolto i risultati di 11 studi distinti, ha rilevato che i casi di longevità (persone di età pari o superiore a 90 anni) presentavano una probabilità 1,36 volte maggiore di possedere l’allele «G» rispetto all’allele «T». Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: Bao, J. M., Song, X. L., Hong, Y. Q., Zhu, H. L., Li, C., Zhang, T., ... & Chen, Q. (2014). Associazione tra i polimorfismi del gene FOXO3A e la longevità umana: una meta-analisi. Asian journal of andrology, 16(3), 446.

Ulteriori analisi indicano che l'allele «G» ha un «effetto additivo» sulla longevità. Ciò significa che ereditare due copie dell'allele «G» (ovvero avere il genotipo GG) comporta maggiori benefici in termini di durata della vita rispetto all'eredità di una sola copia (ovvero il genotipo GT).

A questo proposito, la meta-analisi ha rilevato che i soggetti longevi presentavano una probabilità 1,97 volte maggiore di possedere il genotipo GG rispetto al genotipo TT, ma solo 1,38 volte maggiore di possedere il genotipo GT.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "G" del gene FOXO3 è sovrarappresentato nelle popolazioni longeve (di età superiore ai 90 anni) rispetto alle popolazioni con un'aspettativa di vita media.
• Gli individui longevi tendono ad avere i genotipi GG e GT piuttosto che il genotipo TT.
• Il genotipo GG è più strettamente correlato alla longevità rispetto al genotipo GT.

In che modo l'allele «G» (rs2802292) apporta benefici nell'invecchiamento?

Non è del tutto chiaro perché l’allele «G» del gene FOXO3 sia associato alla longevità. Sappiamo che il gene FOXO3 è coinvolto nelle risposte protettive allo stress cellulare, il che potrebbe contribuire a prevenire i danni cellulari legati all’invecchiamento.

Studi condotti su linee cellulari prelevate da portatori dell'allele «G» hanno rilevato che l'allele «G» può determinare un aumento dell'espressione di FOXO3 in risposta allo stress cellulare.

L'aumento dell'espressione di FOXO3 potrebbe inoltre essere alla base di un «fenotipo di invecchiamento sano», in base al quale gli individui tendono a mantenere una salute fisica e mentale migliore fino alla terza età e presentano un rischio minore di sviluppare malattie legate all'età.

A questo proposito, uno studio che ha seguito le vite di 3.584 uomini anziani statunitensi ha associato l’allele «G» a un rischio inferiore del 10% di morte per qualsiasi causa (mortalità per tutte le cause), compresa una riduzione del 26% del rischio di malattia coronarica.

Un altro studio condotto su danesi di età compresa tra i 92 e i 93 anni ha rilevato che i portatori dell’allele «G» presentavano punteggi più elevati nelle attività della vita quotidiana e un rischio minore di fratture ossee. (Questo articolo di revisione offre una buona panoramica di altri studi sul gene FOXO3 e sulla longevità/invecchiamento in buona salute).

Vale tuttavia la pena sottolineare che l'effetto benefico dell'allele «G» è destinato a variare a seconda delle diverse popolazioni etniche e tra i due sessi. Più precisamente, è stato dimostrato che l'allele «G» ha un effetto benefico minore nelle donne rispetto agli uomini.

Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che le donne tendono ad avere un'aspettativa di vita più lunga rispetto agli uomini, per cui l'effetto di una singola variante genetica è probabilmente relativamente più debole. In linea con questa ipotesi, è stato ipotizzato che anche la presenza di estrogeni aumenti l'espressione di FOXO3, il che significa che l'allele «G» esercita un'influenza relativamente minore sull'attività di FOXO3.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "G" potrebbe aumentare l'espressione di FOXO3 in risposta allo stress cellulare, contribuendo a contrastare l'invecchiamento.
• L'allele "G" potrebbe contribuire a un "fenotipo di invecchiamento sano", caratterizzato da una migliore salute fisica e mentale in età avanzata.
• L'effetto di FOXO3 sulla longevità e sull'invecchiamento è meno marcato nelle donne rispetto agli uomini.

Il tuo FOXO3 e il tratto della longevità

L'analisi del gene FOXO3 e del tratto di longevità prende in esame diversi SNP associati all'interno del gene FOXO3, tra cui il rs2802292.

A seconda dei risultati del test del DNA, verrai inserito in uno dei tre gruppi seguenti:

• Aumento – possiedi due copie dell’allele «G» (o di altri SNP associati) legato alla longevità. Il tuo genotipo è GG, che è sovrarappresentato nelle popolazioni longeve (di età superiore ai 90 anni).

• Leggermente aumentato: possiedi una copia dell'allele "G" (o di altri SNP associati) correlato alla longevità. Il tuo genotipo è GT, che risulta sovrarappresentato anche nelle popolazioni longeve (di età superiore ai 90 anni).

• Media: non possiedi l'allele "G" (né altri SNP associati) correlato alla longevità. Il tuo genotipo è TT.

Per conoscere il tuo risultato, accedi a Truefeed.

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