Come viene metabolizzato l'alcol?

Dopo aver consumato una bevanda alcolica, l'alcol (o etanolo, il tipo di alcol presente nelle bevande) viene assorbito nel flusso sanguigno, principalmente nell'intestino tenue.

Da lì, raggiunge il fegato attraverso la vena porta (un importante vaso sanguigno che trasporta il sangue dal tratto digestivo al fegato).

Il fegato è l'organo principale in cui l'alcol viene scomposto o «metabolizzato», essendo responsabile del 90% di tale processo. Anche lo stomaco e il cervello producono enzimi che scompongono l'alcol, sebbene il loro ruolo sia relativamente minore rispetto a quello del fegato.

Il metabolismo dell'alcol da parte del fegato

L'alcol viene metabolizzato dal fegato in due fasi principali:

1) L'alcol viene scomposto da vari enzimi epatici in una molecola intermedia: l'acetaldeide.

2) L'acetaldeide viene ulteriormente scomposta in acetato.

Una volta sintetizzato nel fegato, l'acetato rientra nel circolo sanguigno periferico, dove viene in gran parte convertito in anidride carbonica e acqua dalle cellule del cervello, del cuore e dei muscoli scheletrici.

Diamo un'occhiata più da vicino alle due fasi del metabolismo dell'alcol nel fegato.

Fonte: Zakhari, S. (2006). Panoramica: come viene metabolizzato l'alcol dall'organismo? Alcohol Research & Health, 29(4), 245.

- Prima fase della metabolizzazione dell'alcol

L'alcol può essere metabolizzato in acetaldeide grazie a uno dei tre diversi enzimi: l'ADH (alcol deidrogenasi), la catalasi e gli enzimi del citocromo P450 (ad es. CYP2E1).

Di questi tre enzimi, l'ADH è quello con l'attività maggiore e svolge il ruolo più importante nella degradazione dell'alcol.

- Seconda fase della metabolizzazione dell'alcol

Anche l'acetaldeide, che si forma nella prima fase del metabolismo, deve essere ulteriormente degradata. Ciò è particolarmente importante perché, come spiegato nella sezione seguente, l'acetaldeide è una sostanza altamente reattiva e potenzialmente dannosa.

L'enzima che degrada l'acetaldeide si chiama ALDH (aldeide deidrogenasi).

Esistono due forme principali di questo enzima: l'ALDH1, presente nel citoplasma delle cellule epatiche, e l'ALDH2, presente nei mitocondri delle cellule epatiche.

L'ALDH2 è la principale forma enzimatica che degrada l'acetaldeide, formando due prodotti: acetato e NADH.

Come accennato in precedenza, l'acetato rientra nel flusso sanguigno e viene convertito in anidride carbonica e acqua, che vengono poi espulse dall'organismo. Il NADH viene ulteriormente metabolizzato dai mitocondri attraverso un processo noto come catena di trasferimento degli elettroni.  

Velocità di metabolizzazione dell'alcol

La velocità con cui gli enzimi ADH e ALDH2 metabolizzano l'alcol influisce in modo significativo sulla concentrazione di alcol nel sangue. In linea generale, l'alcol viene eliminato dal flusso sanguigno a una velocità di 3,3 mmol all'ora (15 mg per 100 ml all'ora). Un'attività più lenta degli enzimi ADH e ALDH2 riduce questa velocità di eliminazione e porta a concentrazioni di alcol nel sangue più elevate.

Fonte: Paton, A. (2005). L'alcol nell'organismo. British Medical Journal, 330(7482), 85-87.

Inoltre, l'attività degli enzimi ADH e ALDH2 influisce anche sui livelli di acetaldeide nell'organismo e sulla velocità con cui questa si accumula dopo il consumo di alcol.

Una maggiore attività dell'enzima ADH (responsabile della prima fase del metabolismo dell'alcol) determina una più rapida conversione dell'alcol in acetaldeide, causando un aumento più brusco dei livelli di acetaldeide.

Al contrario, una ridotta attività dell'ALDH2 (responsabile della seconda fase del metabolismo dell'alcol) comporta una degradazione più lenta dell'acetaldeide, con conseguente accumulo di questa sostanza nell'organismo.

Sono molti i fattori che influenzano l'attività degli enzimi ADH e ALDH2 e la velocità con cui metabolizziamo l'alcol. Uno di questi è la nostra storia di consumo di alcol. Chi beve molto mostra un aumento compensatorio dell'attività di ADH e ALDH2 in risposta a un elevato consumo di alcol nel lungo periodo.

Un altro fattore chiave è la nostra genetica, compresi i geni che influenzano l'attività dell'ADH e dell'ALDH2. In questo caso, prendiamo in esame le varianti genetiche che alterano l'attività dell'ALDH2.

PUNTI CHIAVE

• L'alcol viene metabolizzato dagli enzimi epatici in due fasi principali.
• Nella prima fase, l'alcol viene scomposto in acetaldeide.
• Nella seconda fase, l'acetaldeide viene scissa in acetato.
• L'ALDH2 (aldeide deidrogenasi 2) è il principale enzima epatico responsabile della seconda fase della metabolizzazione dell'alcol.

Perché l'acetaldeide è considerata tossica?

L'acetaldeide, che si forma dalla degradazione dell'alcol da parte dell'ALDH2, è un composto altamente reattivo. Di conseguenza, può facilmente reagire con molecole importanti presenti nell'organismo e danneggiarle, tra cui: proteine di membrana, DNA, emoglobina (il pigmento che trasporta l'ossigeno nei globuli rossi), collagene, neurotrasmettitori nel cervello e vari enzimi fondamentali.

Quando l'acetaldeide reagisce con queste molecole, forma solitamente una molecola più grande nota come addotto. Molti di questi addotti dell'acetaldeide hanno effetti dannosi sull'organismo.

Ad esempio, l'acetaldeide può legarsi al DNA formando un addotto cancerogeno chiamato 1,N-propanodeossiguanosina. L'acetaldeide può anche formare un addotto con il neurotrasmettitore dopamina, chiamato salsolinolo, che si ritiene sia alla base delle proprietà di dipendenza dell'alcol.

Nel fegato, la formazione di addotti acetaldeide-proteine può attivare il sistema immunitario, causando infiammazione e danni alle cellule epatiche di origine immunitaria.

Fonte: Setshedi, M., Wands, J. R. e de la Monte, S. M. (2010). Addotti dell'acetaldeide nelle malattie epatiche alcoliche. Oxidative medicine and cellular longevity, 3(3), 178-185.

Considerati questi effetti dannosi, si ritiene che livelli elevati di acetaldeide possano contribuire in parte allo sviluppo di tumori correlati al consumo di alcol, come quelli dell'esofago e dell'orofaringe.

Il diagramma sopra riportato illustra un possibile meccanismo attraverso il quale il carcinoma epatocellulare (HHC) – un tipo di tumore al fegato – potrebbe insorgere a seguito di livelli elevati di acetaldeide nel tempo, causati da un consumo cronico eccessivo di alcol.

PUNTI CHIAVE

• L'acetaldeide è altamente reattiva ed è in grado di legarsi a diverse molecole fondamentali, come il DNA e le proteine, danneggiandole.
• Quando l'acetaldeide si lega al DNA e a varie proteine, forma molecole tossiche più grandi note come addotti.
• Gli addotti dell'acetaldeide possono favorire processi cellulari che portano al cancro.
• Livelli elevati di acetaldeide, causati da un consumo eccessivo e prolungato di alcol, possono provocare il cancro.

Che cos'è il gene ALDH2?

L'enzima ALDH2 (aldeide deidrogenasi 2), responsabile della degradazione dell'acetaldeide, è codificato dal gene ALDH2.

È stato dimostrato che alcune varianti ben studiate di questo gene influenzano l'attività dell'enzima ALDH2 e, di conseguenza, la velocità con cui metabolizziamo l'alcol e degradiamo l'acetaldeide.

Un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) all'interno del gene ALDH2, denominato rs671, provoca una mutazione G > A nella sequenza del DNA. Ciò dà origine a due diverse varianti o alleli:

• L'allele "G" o ALDH2*1, che codifica per un enzima ALDH2 con attività normale.

• Allele «A» o ALDH2*2 – che codifica per un enzima ALDH2 praticamente privo di attività.

Le persone che ereditano l'allele "A" o ALDH2*2 presentano quindi un'attività enzimatica dell'ALDH2 ridotta e metabolizzano l'acetaldeide in modo meno efficace dopo aver bevuto alcolici.

È interessante notare che la frequenza dell'allele «A» varia a seconda delle popolazioni etniche. È praticamente assente nelle popolazioni europee e africane, mentre si riscontra con frequenze molto più elevate nelle popolazioni dell'Asia orientale.

Da una revisione della letteratura è emerso che circa un terzo della popolazione cinese di etnia Han, tra il 41% e il 52% dei giapponesi, tra il 29% e il 37% dei coreani e il 10% della popolazione thailandese sono portatori di almeno una copia dell’allele «A».

PUNTI CHIAVE

• L'enzima ALDH2 è codificato dal gene ALDH2.
• L'allele "A" (rs671) del gene ALDH2 codifica per un enzima che non presenta praticamente alcuna attività enzimatica ALDH2.
• L'allele "A" è più diffuso nelle popolazioni dell'Asia orientale ed è praticamente assente nelle popolazioni europee e africane.

In che modo le varianti del gene ALDH2 influenzano il modo in cui metabolizziamo l'alcol?

Come spiegato nella sezione precedente, l'allele «A» (rs671) o ALDH2*2 del gene ALDH2 codifica per un enzima ALDH2 con un'attività notevolmente ridotta. Ciò comporta una minore velocità di metabolizzazione dell'alcol e livelli più elevati di acetaldeide in seguito al consumo di alcol.

Alcuni studi hanno dimostrato che le persone che ereditano una copia dell'allele «A» (cioè il genotipo GA) producono un enzima ALDH2 con solo il 17-38% dell'attività normale.

Chi eredita due copie dell'allele "A" / ALDH2 (cioè chi presenta il genotipo AA) produce un enzima ALDH2 completamente inattivo (0% dell'attività normale).

Di conseguenza, le persone che possiedono una o, soprattutto, due copie dell’allele «A» registrano aumenti molto più marcati dei livelli di acetaldeide dopo aver consumato alcol. A questo proposito, alcuni studi suggeriscono che i portatori dell’allele «A» possano presentare livelli ematici di acetaldeide da 6 a 19 volte superiori dopo aver bevuto.

Fonte: Chang, C. «Say No to Glow»: Ridurre gli effetti cancerogeni della carenza di ALDH2.

In uno studio, 68 uomini giapponesi hanno assunto 0,4 grammi di alcol per kg di peso corporeo nell'arco di 10 minuti. I livelli ematici di acetaldeide sono stati poi misurati a intervalli regolari nelle 4 ore successive.

I soggetti che non presentavano l’allele «A» (genotipo GG) avevano un livello massimo medio di acetaldeide pari a 4,1 micromoli. Al contrario, coloro che possedevano una copia dell’allele “A” (genotipo GA) presentavano livelli di acetaldeide più elevati: in media, 23,4 micromoli. Coloro che possedevano due copie dell’allele “A” (genotipo AA) presentavano un livello medio di acetaldeide nel sangue ancora più elevato: 79,3 micromoli.    

Oltre a rallentare la degradazione dell'acetaldeide in acetato (ovvero la seconda fase del metabolismo dell'alcol), si ritiene che la ridotta attività dell'enzima ALDH2 nei portatori dell'allele «A» provochi un collo di bottiglia, rallentando così anche la prima fase del metabolismo dell'alcol, ovvero la degradazione dell'alcol in acetaldeide.

Poiché l'acetaldeide è una molecola intermedia tossica, livelli elevati di acetaldeide nei portatori dell'allele «A» possono contribuire all'insorgere di vari problemi di salute in caso di consumo di alcol, tra cui sintomi spiacevoli di sensibilità all'alcol (come il rossore al viso) e un aumento del rischio di tumori correlati all'alcol.

PUNTI CHIAVE

• A causa della ridotta attività dell'ALDH2, le persone portatrici dell'allele «A» accumulano acetaldeide dopo aver bevuto alcolici.
• Le persone che possiedono due copie dell'allele "A" (genotipo AA) hanno un'attività enzimatica dell'ALDH2 praticamente pari a zero e registrano i maggiori aumenti dei livelli di acetaldeide dopo aver consumato alcol.
• Le persone che possiedono una copia dell'allele "A" (genotipo GA) presentano un'attività enzimatica dell'ALDH2 notevolmente ridotta e registrano inoltre un aumento dei livelli di acetaldeide dopo aver consumato alcol.

In che modo le varianti del gene ALDH2 influenzano la sensibilità all'alcol?

Alcune persone manifestano sintomi spiacevoli dopo aver bevuto alcolici, tra cui:

• Rossore al viso
• Nausea
• Palpitazioni cardiache
• Naso chiuso

Questi sintomi, talvolta indicati collettivamente come sensibilità all'alcol o intolleranza all'alcol, derivano dall'accumulo di livelli elevati di acetaldeide in seguito al consumo di alcol.

A questo proposito, le persone portatrici dell’allele «A» del gene ALDH2 sono più soggette a manifestare sintomi spiacevoli legati alla sensibilità all’alcol, a causa della minore attività dell’ALDH2 e dell’accumulo di acetaldeide dopo l’assunzione di alcol.

Si ritiene che l'acetaldeide stimoli il rilascio di varie sostanze vasoattive, quali l'istamina e l'adrenalina, che provocano variazioni della frequenza cardiaca e del flusso sanguigno responsabili di alcuni dei sintomi di sensibilità all'alcol. Ad esempio, il rilascio di istamina può causare la dilatazione dei vasi sanguigni che irrorano il viso, provocando arrossamenti e rossore facciale dopo aver bevuto (vedi foto sotto).

Questo fenomeno di arrossamento del viso è talvolta noto come «Asian flush» o «Asian glow», poiché si riscontra spesso nelle popolazioni dell'Asia orientale.

C'è una ragione per questo: l'allele "A" (rs617) o ALDH2*2 è molto più diffuso nelle popolazioni dell'Asia orientale; si stima infatti che circa un terzo dei cinesi di etnia Han, tra il 41 e il 52% dei giapponesi, tra il 29 e il 37% dei coreani e il 10% dei thailandesi ne possiedano almeno una copia.

Allo stesso modo, se dopo aver consumato alcolici si manifesta un arrossamento del viso, è altamente probabile che si sia portatori dell’allele «A» del gene ALDH2. Studi condotti su uomini e donne giapponesi hanno rilevato che l'arrossamento del viso ha una sensibilità di circa il 90% per l'allele "A". Ciò significa che, in un gruppo di persone portatrici dell'allele "A", il 90% ha manifestato arrossamento del viso immediatamente dopo aver bevuto un bicchiere (circa 180 ml) di birra.

PUNTI CHIAVE

• Le persone che presentano l'allele "A" del gene ALDH2 sono più soggette a arrossamenti facciali ("Asian flush"), nausea e altri sintomi spiacevoli dopo aver consumato alcol.
• Ciò è dovuto all'accumulo di acetaldeide subito dopo l'assunzione di alcol.

In che modo le varianti del gene ALDH2 influenzano il consumo di alcol?

È stato ampiamente dimostrato che i portatori dell'allele «A» (ALDH2*2) consumano meno alcol e sono meno inclini a sviluppare una dipendenza dall'alcol rispetto ai non portatori.

Ciò è probabilmente dovuto ai sintomi spiacevoli causati da livelli elevati di acetaldeide (tra cui arrossamento del viso, nausea e postumi da sbornia più intensi) dopo il consumo di alcol, che scoraggiano dal bere ulteriormente.

A questo proposito, un’analisi condotta su 2.011 soggetti arruolati nello studio «Korean Genome and Epidemiology Study» ha rilevato che i portatori dell’allele «A» del gene ALDH2 consumavano 7,94 grammi di alcol in meno al giorno rispetto ai non portatori.

Per contestualizzare questo dato, un drink standard secondo i criteri statunitensi (ad esempio una lattina da 350 ml di birra al 5%) contiene 14 grammi di alcol. Nel Regno Unito, 1 unità alcolica (circa mezza pinta di birra chiara a bassa gradazione) equivale a 8 grammi di alcol.

Forse a causa di un consumo abituale di alcol più contenuto e dei sintomi spiacevoli che seguono l'assunzione di alcol e che scoraggiano dal bere, i portatori dell'allele «A» potrebbero anche essere esposti a un rischio minore di sviluppare modelli di consumo dannosi.

Una meta-analisi ha sintetizzato i risultati di 53 studi, in gran parte, e ha confrontato i genotipi dell'ALDH2 di persone affette da abuso o dipendenza da alcol con quelli di soggetti di controllo sani (privi di problemi legati all'alcol).

Lo studio ha rilevato che, tra i soggetti coinvolti, provenienti in gran parte dall’Asia orientale, le persone affette da abuso o dipendenza da alcol presentavano una probabilità inferiore del 77% di essere portatrici dell’allele «A». Inoltre, tra i casi di abuso o dipendenza da alcol non è stata riscontrata praticamente nessuna persona in possesso di due copie dell’allele «A» (genotipo AA).

PUNTI CHIAVE

• È stato dimostrato che i portatori dell'allele "A" consumano meno alcol rispetto ai non portatori.
• Ciò potrebbe essere dovuto a sintomi spiacevoli legati alla sensibilità all'alcol (ad esempio arrossamento, nausea) che scoraggiano dal bere.
• I portatori dell'allele "A" sono inoltre meno inclini a sviluppare un abuso di alcol e una dipendenza dall'alcol.

In che modo le varianti del gene ALDH2 influenzano il rischio di cancro?

Le persone portatrici dell'allele "A" o ALDH2*2 del gene ALDH2 potrebbero essere esposte a un rischio maggiore di sviluppare alcuni tipi di tumore correlati al consumo di alcol. Ciò potrebbe essere in parte dovuto ai livelli elevati di acetaldeide che si registrano dopo il consumo di alcol, poiché l'acetaldeide può danneggiare il DNA e formare addotti cancerogeni nell'organismo.

Una meta-analisi del 2015, condotta su 51 studi caso-controllo condotti prevalentemente su popolazioni dell'Asia orientale, ha rilevato che l'allele «A» era associato a un aumento del 20% del rischio di cancro.

Quando l'analisi si è concentrata su tipi specifici di tumore, l'allele «A» è risultato associato a un aumento del rischio del 52% di tumore esofageo, del 22% di tumore della testa e del collo e del 18% di tumore gastrico.

Vale la pena sottolineare che la meta-analisi sopra citata non ha stratificato i soggetti in base al consumo di alcol (ad esempio, mettendo a confronto chi beve con chi non beve), pertanto non è stata in grado di verificare se l'aumento del rischio di cancro nei portatori dell'allele «A» fosse correlato al consumo di alcol.

Dato che nei portatori dell'allele «A» si generano livelli elevati di acetaldeide — sostanza in grado di formare addotti cancerogeni nell'organismo — in risposta al consumo di alcol, sembra probabile che l'allele «A» comporti un rischio di cancro solo se associato all'assunzione di alcol.

Una meta-analisi di 31 studi sul cancro esofageo conferma questo dato: i portatori dell’allele «A» presentano un rischio maggiore di cancro solo quando consumano alcol. Inoltre, maggiore è la quantità di alcol consumata dai portatori dell’allele «A», maggiore è il loro rischio di cancro esofageo.

Nello studio, i portatori dell’allele «A» che bevevano moderatamente (classificati come consumatori di 1-350 g di alcol alla settimana) presentavano un rischio di cancro 3,8 volte superiore rispetto ai non portatori che bevevano moderatamente. Questo rischio aumentava per i forti bevitori (classificati come consumatori di >350 g di alcol a settimana), con i portatori dell’allele “A” che presentavano un rischio di cancro esofageo 6,5 volte maggiore rispetto ai non portatori.

PUNTI CHIAVE

• È stato dimostrato che i portatori dell'allele "A" presentano un rischio maggiore di sviluppare tumori dell'esofago, dello stomaco e della testa e del collo.
• Questo aumento del rischio di cancro dipende dal consumo di alcol: i portatori dell'allele «A» presentavano un rischio maggiore di cancro solo in caso di consumo di alcol.
• L'aumento del rischio di cancro è probabilmente dovuto, in parte, ai livelli più elevati di acetaldeide presenti quando si consuma alcol (l'acetaldeide può formare addotti cancerogeni nell'organismo).

In che modo le varianti del gene ALDH2 influiscono su altri aspetti della salute?

Esistono alcune prove che suggeriscono che l'allele "A" o ALDH2*2 del gene ALDH2 abbia un effetto protettivo contro l'ipertensione (pressione alta).

Una meta-analisi di 30 studi ha rilevato che l'allele «A» era associato a un rischio inferiore del 21% di ipertensione essenziale. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: Zheng, Y., Ning, C., Zhang, X., Zhao, Y., Li, Y., Qian, L., ... & Fang, Z. (2020). Associazione tra il polimorfismo rs671 del gene ALDH-2 e il rischio di ipertensione essenziale o i livelli di pressione arteriosa: una revisione sistematica e una meta-analisi. Frontiers in Genetics, 11, 685.

Lo studio ha inoltre riportato che i portatori dell’allele «A» presentavano valori di pressione sistolica e diastolica inferiori rispetto ai non portatori. Inoltre, è emerso che l’allele «A» esercita un effetto particolarmente protettivo contro l’ipertensione nei consumatori di alcol, un effetto che si ritiene sia dovuto al minor consumo complessivo di alcol tra i portatori dell’allele «A».

PUNTI CHIAVE

• I portatori dell'allele "A" potrebbero presentare un rischio ridotto di ipertensione rispetto ai non portatori.

Il metabolismo dell'alcol (ALDH2) e le caratteristiche di salute

Il tuo profilo relativo al metabolismo dell'alcol (ALDH2) e alla salute analizza il polimorfismo rs671 nel gene ALDH2. In base ai tuoi dati genetici, verrai classificato in uno dei tre gruppi seguenti:

• Attività ridotta dell'ALDH2: sei portatore di due copie dell'allele "A" (genotipo AA), il che comporta un'attività dell'ALDH2 praticamente nulla. Ciò può causare un accumulo di acetaldeide dopo il consumo di alcol, con conseguenti arrossamenti del viso, sensibilità all'alcol e aumento del rischio di cancro. Il tuo genotipo (AA) è più comune nelle popolazioni dell'Asia orientale ed è praticamente assente nelle popolazioni europee e africane.

• Attività dell'ALDH2 moderatamente ridotta: sei portatore di una copia dell'allele «A» (genotipo GA), il che comporta una riduzione significativa (17-38%) dell'attività dell'ALDH2. Ciò può causare un accumulo di acetaldeide dopo il consumo di alcol, con conseguenti arrossamenti del viso, sensibilità all'alcol e aumento del rischio di cancro. Il tuo genotipo (AA) è più comune nelle popolazioni dell'Asia orientale ed è praticamente assente nelle popolazioni europee e africane.

• Attività normale dell'ALDH2: non possiedi l'allele "A" (genotipo GG) e hai un'attività normale dell'ALDH2. È meno probabile che tu raggiunga livelli elevati di acetaldeide subito dopo aver consumato alcol. Se hai origini europee o africane, molto probabilmente rientri in questa categoria.

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