Che cos'è la SIRT1 e quale funzione svolge?

Il SIRT1 (Silent Information Regulator T1) è uno dei sette enzimi (SIRT1-7) noti collettivamente come sirtuine.

Le sirtuine svolgono un ruolo importante nel modificare la struttura e l'attività delle proteine una volta che queste sono state sintetizzate: un processo noto come modificazione post-traduzionale.

Più precisamente, le sirtuine rimuovono una molecola chiamata gruppo acetile da varie proteine, tra cui gli istoni – proteine che forniscono un supporto strutturale al DNA e svolgono anche un ruolo nell'attivazione e nella disattivazione dei geni (espressione genica).

Quando le sirtuine rimuovono un gruppo acetile (una reazione chiamata deacetilazione) dagli istoni, in genere inibiscono l'espressione di vari geni. Le sirtuine possono anche modificare l'attività di altre proteine non istoniche.

In particolare, SIRT1 modifica l'attività di un'ampia varietà di geni e proteine coinvolti in:

• Riparazione del DNA
• Risposta allo stress cellulare
• Sopravvivenza cellulare
• Invecchiamento
• Infiammazione
• Metabolismo dei lipidi
• Funzione dell'insulina

Fonte: Brooks, C. L., & Gu, W. (2009). In che modo la SIRT1 influenza il metabolismo, la senescenza e il cancro?. Nature Reviews Cancer, 9(2), 123-128.

La SIRT1 svolge inoltre un ruolo importante nella neuroprotezione, ovvero nella conservazione della struttura e della funzione delle cellule nervose (neuroni), che comporta la protezione contro il danno, la degenerazione e la morte neuronale.

Si ritiene che, proteggendo i neuroni dai danni, l'attività della SIRT1 contribuisca a un invecchiamento sano e al mantenimento delle funzioni cognitive in età avanzata.

PUNTI CHIAVE

• Il SIRT1 è un enzima coinvolto nella riparazione del DNA, nell'invecchiamento, nel metabolismo e nella protezione dei neuroni (nervi) dai danni.

In che modo la SIRT1 influisce sulla salute del cervello e sull'invecchiamento?

L'enzima SIRT1 è altamente espresso dai neuroni nel cervello, dove si ritiene che svolga un ruolo in:

• protezione contro il danneggiamento, la degenerazione e la morte dei neuroni (neuroprotezione).

• favorire la crescita e lo sviluppo di nuovi neuroni (neurogenesi).

• rafforzamento e indebolimento delle connessioni tra i neuroni (plasticità sinaptica).

Facilitando questi processi, la SIRT1 potrebbe contribuire a rallentare l'invecchiamento dei neuroni nel cervello e a preservare le funzioni cognitive con l'avanzare dell'età. Va sottolineato che la maggior parte degli studi sulla SIRT1 e sull'invecchiamento cerebrale è stata condotta su modelli animali piuttosto che su soggetti umani.

Esaminiamo uno per uno ciascuno dei ruoli sopra citati.

- SIRT1 e neuroprotezione

Come accennato in precedenza, SIRT1 influenza il modo in cui diversi geni vengono attivati e disattivati. Uno dei geni disattivati da SIRT1 è NF-κB, che attiva diverse molecole pro-infiammatorie. Disattivando NF-κB, SIRT1 agisce per inibire l'infiammazione e il conseguente danno infiammatorio ai neuroni. Ciò contribuisce anche a contrastare l'invecchiamento e la degenerazione dei neuroni, poiché si ritiene che l'infiammazione contribuisca in modo significativo al processo di invecchiamento (un fenomeno noto come «inflammaging»).  

SIRT1 attiva anche le proteine coinvolte nell'autofagia, il processo attraverso il quale i componenti cellulari danneggiati vengono eliminati e riciclati.Favorendo l'autofagia, SIRT1 può contribuire a mantenere la funzionalità dei neuroni e a prolungarne la sopravvivenza.

Anche i modelli animali delle malattie neurodegenerative (ad esempio il morbo di Alzheimer) indicano un ruolo neuroprotettivo della SIRT1. Ad esempio, è stato dimostrato che la creazione di topi geneticamente modificati per sovraesprimere la SIRT1 in varie regioni cerebrali riduce la formazione delle placche amiloidi (una delle lesioni caratteristiche del morbo di Alzheimer) e rallenta il declino delle capacità di apprendimento e di memoria.

Allo stesso modo, è stato dimostrato che l'aumento dell'attività della SIRT1 mediante il resveratrolo ( un fitonutriente presente nell'uva rossa) protegge dal danno neuronale causato dall'ischemia (riduzione del flusso sanguigno e dell'apporto di ossigeno al tessuto cerebrale).

- SIRT1 e neurogenesi

La neurogenesi è il processo attraverso il quale si formano nuovi neuroni nel cervello. Si ritiene che la SIRT1 svolga un ruolo nella neurogenesi sia durante lo sviluppo intrauterino che nel corso dell'intera vita.

Ad esempio, sia gli embrioni che gli adulti possiedono cellule staminali specializzate note come cellule progenitrici neurali, in grado di svilupparsi e differenziarsi in vari tipi di neuroni e cellule di supporto. È stato dimostrato che la proteina SIRT1 influenza il destino delle cellule progenitrici neurali, ad esempio inducendole a svilupparsi in neuroni sensoriali.

È stato inoltre dimostrato che la SIRT1 favorisce la crescita e la ramificazione dei neuroni. Ciò comporta l'allungamento di una parte del neurone chiamata assone, nonché la formazione di nuove ramificazioni chiamate dendriti. Questi processi sono importanti sia per lo sviluppo delle aree cerebrali che per la rigenerazione dei nervi.

- SIRT 1 e plasticità sinaptica

La plasticità sinaptica indica le variazioni nell'intensità delle connessioni tra i neuroni; si ritiene che sia uno dei processi fondamentali alla base dell'apprendimento e della memoria.

Studi condotti sugli animali suggeriscono che SIRT1 svolga un ruolo fondamentale nella plasticità sinaptica, nell'apprendimento e nella memoria. Ad esempio, i topi in cui il gene SIRT1 è stato inattivato presentano difficoltà nell'apprendimento dell'associazione tra stimoli e scosse elettriche, oltre a una memoria spaziale e a breve termine meno sviluppata.

Nell'uomo, l'attività della SIRT1 nel cervello diminuisce con l'avanzare dell'età. La riduzione dell'attività della SIRT1 e della plasticità sinaptica in aree cerebrali come l'ippocampo potrebbe essere in parte alla base del declino della memoria e di altre funzioni cognitive che si verifica con l'avanzare dell'età.

- SIRT1 e metabolismo

Il SIRT1 regola inoltre l'attività dei neuroni nei circuiti cerebrali che controllano l'assunzione di cibo e l'equilibrio energetico.

In una regione del cervello chiamata ipotalamo, sono presenti popolazioni specializzate di neuroni in grado sia di stimolare (neuroni AgRP) sia di inibire (neuroni POMC) l'appetito. (Per saperne di più su questi neuroni, consulta l'articolo sul tratto della resistenza alla leptina).

Fonte: Çakir, I., Perello, M., Lansari, O., Messier, N. J., Vaslet, C. A. e Nillni, E. A. (2009). La Sirt1 ipotalamica regola l'assunzione di cibo in un modello murino. PloS one, 4(12), e8322.

È stato scoperto che la SIRT1 riduce l'assunzione di cibo sopprimendo l'attività dei neuroni Ag-RP che stimolano l'appetito. Inoltre, contribuisce ad aumentare il dispendio energetico e a modificare il metabolismo del glucosio e dei grassi.

Come spiegheremo in una sezione successiva, gli effetti benefici della restrizione calorica/alimentare (ovvero una riduzione dell'apporto calorico senza causare malnutrizione) sul metabolismo e sulla funzione neuronale potrebbero essere mediati anche dall'attività della SIRT1.

PUNTI CHIAVE

• Il gene SIRT1 protegge i neuroni dai danni e dalla degenerazione nel corso del tempo.
• La proteina SIRT1 svolge un ruolo nella formazione e nello sviluppo di nuovi neuroni.
• Il SIRT1 potrebbe favorire la plasticità sinaptica, che è alla base dell'apprendimento e della memoria.
• Il gene SIRT1 influenza i circuiti cerebrali che regolano l'assunzione di cibo e l'equilibrio energetico.

In che modo le varianti del gene SIRT1 influenzano l'attività della SIRT1?

L'enzima SIRT1 è codificato dal gene SIRT1.

Un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) all'interno di questo gene, denominato rs3758391, dà origine a due varianti o «alleli» del gene SIRT: «C» e «T».

Alcuni studi hanno dimostrato che l'allele «T» determina una maggiore espressione dell'enzima SIRT1 e, di conseguenza, una maggiore attività enzimatica. Inoltre, l'allele «T» è stato associato a una maggiore attività di SIRT1 in varie regioni cerebrali, come la corteccia occipitale situata nella parte posteriore del cervello.

È stato ipotizzato che una maggiore attività della proteina SIRT1 nel cervello possa garantire ai portatori dell’allele «T» una maggiore protezione contro il danno neuronale e il declino cognitivo legato all’età.

PUNTI CHIAVE

• L'enzima SIRT1 è codificato dal gene SIRT1.
• L'allele "T" (rs3758391) del gene SIRT1 è associato a una maggiore attività dell'enzima SIRT1.
• Una maggiore attività della SIRT1 potrebbe offrire una maggiore protezione contro il danno neuronale.

In che modo le varianti del gene SIRT1 influiscono sulla salute del cervello?

L'allele "T" (rs3758391) del gene SIRT1 è stato associato a un miglior funzionamento cognitivo in età avanzata. Il termine "funzione cognitiva" è un concetto ampio che comprende le nostre diverse capacità mentali, quali la memoria, l'apprendimento, la pianificazione, l'attenzione e il processo decisionale.

Nello studio "Leiden 85-plus", i ricercatori hanno determinato il genotipo di 1245 cittadini di Leida, nei Paesi Bassi, tutti di età pari o superiore a 85 anni, per poi valutare le loro funzioni cognitive nel corso del tempo (in media 4,4 anni) utilizzando vari test psicometrici.

I soggetti con due copie dell'allele "T" (cioè con genotipo TT) hanno ottenuto punteggi significativamente più alti nei test di memoria immediata e a lungo termine rispetto a quelli con genotipi CT e CC.

È possibile (anche se occorrono ulteriori ricerche) che i punteggi più elevati relativi alle funzioni cognitive riscontrati nelle persone con genotipo TT possano riflettere una maggiore attività della SIRT1, che offre una maggiore protezione contro la degenerazione dei neuroni cerebrali legata all'età.  

A questo proposito, alcuni studi condotti sugli animali suggeriscono, in via preliminare, che una maggiore attività della SIRT1 (osservata anche nei portatori dell’allele «T» nell’uomo) possa migliorare le funzioni cognitive, tra cui l’apprendimento e la memoria. Ad esempio, è stato dimostrato che l’aumento dell’attività della SIRT1 migliora la memoria spaziale nei ratti.

A titolo di precisazione rispetto a quanto detto sopra, vale la pena sottolineare che alcuni studi non sono riusciti a individuare un'associazione tra l'allele «T» del gene SIRT e una migliore funzione cognitiva in età avanzata. Ad esempio, lo studio CHAMP (Concord Health and Ageing in Men Project) non ha riscontrato una relazione significativa tra il genotipo SIRT1 e i punteggi ottenuti nel MMSE (Mini Mental State Examination), una breve valutazione della funzione cognitiva.

PUNTI CHIAVE

• Alcuni studi hanno associato l'allele "T" del gene SIRT1 a una memoria migliore in età avanzata.
• Diversi studi condotti sugli animali suggeriscono che una maggiore attività della SIRT1 sia benefica per le funzioni cognitive (ad esempio l'apprendimento e la memoria).

In che modo le varianti del gene SIRT1 influenzano la composizione corporea?

Come spiegato in precedenza, la SIRT1 svolge un ruolo nei circuiti cerebrali che regolano l'assunzione di cibo, l'equilibrio energetico e il metabolismo.

In questo contesto, ci si potrebbe aspettare che le differenze nell'attività e nell'espressione del gene SIRT1 (dovute a varianti del gene stesso) possano essere correlate a differenze nel peso corporeo e nella composizione corporea.

Uno studio, denominato CHAMP (Concord Health and Ageing in Men Project), che ha seguito uomini australiani di età pari o superiore a 70 anni, ha rilevato che l’allele «T» (rs3758391) del gene SIRT1 era associato a un peso corporeo e a un indice di massa corporea (BMI) leggermente inferiori, nonché a una percentuale più elevata di massa magra.

Sebbene ciò non sia stato possibile approfondire direttamente nell'ambito dello studio, è possibile che la composizione corporea più sana riscontrata nei portatori dell'allele «T» rifletta l'effetto di una maggiore attività della SIRT1, che, come è stato dimostrato, inibisce l'assunzione di cibo e aumenta il dispendio energetico.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "T" del gene SIRT1 è stato associato a una composizione corporea più sana (BMI più basso e percentuale più elevata di massa magra) in età avanzata.
• È possibile che una maggiore attività della SIRT1 nei circuiti cerebrali che regolano l'assunzione di cibo e l'appetito contribuisca a una composizione corporea più sana nei portatori dell'allele "T".
  

In che modo la restrizione calorica influisce sull'attività della SIRT1 e sulla salute del cervello?

Per restrizione calorica si intende l'assunzione di un numero inferiore di calorie al giorno per un periodo di tempo prolungato, senza tuttavia causare malnutrizione.

Ad esempio, chi segue una dieta con una riduzione calorica del 20% può assumere solo 2000 kcal al giorno (anziché 2500 kcal), garantendo comunque un apporto adeguato di importanti macro e micronutrienti.

Come forse già saprete grazie agli articoli apparsi sulla stampa generalista, si ritiene che la restrizione calorica apporti numerosi benefici per la salute.

Studi condotti su diverse specie animali (tra cui vermi, roditori e primati) hanno dimostrato che ridurre l'apporto calorico giornaliero del 10-40% può aumentare la durata della vita fino al 50%. Negli esseri umani, è stato dimostrato che la restrizione calorica migliora la pressione sanguigna, riduce i marcatori dell'infiammazione e aumenta la sensibilità all'insulina.

Si ritiene che questi benefici per la salute derivanti dalla restrizione calorica siano in parte dovuti all'attività della SIRT1. È stato dimostrato che ridurre l'apporto calorico nel tempo aumenta l'espressione e l'attività della SIRT1. Una maggiore attività della SIRT1, a sua volta, stimola vari percorsi che attenuano l'infiammazione, inibiscono l'invecchiamento e favoriscono la riparazione del DNA e la sopravvivenza cellulare.

Fonte: Duan, W. (2013). Sirtuine: dalla regolazione metabolica all'invecchiamento cerebrale. Frontiers in aging neuroscience, 5, 36.

Per quanto riguarda la salute del cervello, i modelli animali di varie malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Huntington, il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, dimostrano che la restrizione calorica può proteggere dal danno neuronale.

Inoltre, è stato dimostrato che la restrizione calorica stimola la crescita e lo sviluppo di nuovi neuroni (neurogenesi) e potenzia le connessioni tra i neuroni (plasticità sinaptica). È probabile che entrambi questi effetti comportino l'attivazione della SIRT1.  

Questi effetti neuroprotettivi derivanti dall'aumento dell'attività della SIRT1 potrebbero portare a miglioramenti delle funzioni cognitive in seguito alla restrizione calorica, sebbene i risultati degli studi clinici sull'uomo siano contrastanti.

- Restrizione calorica e funzioni cognitive nell'uomo

Alcuni studi clinici randomizzati e controllati sulla restrizione calorica condotti su soggetti umani hanno dimostrato che ridurre l'apporto energetico può migliorare le funzioni cognitive, come la memoria.

Lo studio CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy), parte II, ha assegnato 220 volontari sani a una dieta normale ad libitum (AL), in cui i soggetti potevano assumere tutte le calorie che desideravano, oppure a una dieta ipocalorica (CR), che prevedeva una riduzione del 25% dell’apporto calorico normale di ciascuno.

I soggetti sono stati poi seguiti per 24 mesi e le loro funzioni cognitive sono state valutate mediante una serie di test neuropsicologici. Una delle funzioni cognitive valutate era la memoria di lavoro spaziale, che consiste nella capacità di ricordare determinate informazioni visuospaziali (ad esempio, la posizione di scatole gialle nascoste) e di mantenere tali informazioni «attive» mentre si svolgono dei compiti.      

Fonte: Leclerc, E., Trevizol, A. P., Grigolon, R. B., Subramaniapillai, M., McIntyre, R. S., Brietzke, E., & Mansur, R. B. (2020). L'effetto della restrizione calorica sulla memoria di lavoro in adulti sani non obesi. CNS spectrums, 25(1), 2-8.

Come illustrato nel grafico sopra, i ricercatori hanno riscontrato che i soggetti che seguivano una dieta con una restrizione calorica (CR) del 25% hanno mostrato miglioramenti significativamente maggiori nella memoria di lavoro spaziale dopo 24 mesi.

Un altro studio su scala ridotta condotto su 50 soggetti anziani (età media = 60,5 anni) ha messo a confronto una restrizione calorica del 30% applicata per 3 mesi con una dieta caratterizzata da un maggiore apporto di acidi grassi insaturi (UFA) e una dieta di controllo (ad libitum).

Come illustrato nel grafico sottostante, i soggetti che hanno seguito la dieta ipocalorica hanno ottenuto punteggi significativamente più alti nei test di memoria verbale dopo 3 mesi. Inoltre, questi miglioramenti della memoria erano correlati a miglioramenti nella funzione insulinica e nei marcatori infiammatori.

Fonte: Witte, A. V., Fobker, M., Gellner, R., Knecht, S. e Flöel, A. (2009). La restrizione calorica migliora la memoria negli anziani. Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, 106(4), 1255-1260.

Nonostante questi risultati positivi, altri studi clinici hanno dimostrato che la restrizione calorica non ha alcun effetto (né positivo né negativo) sulle funzioni cognitive.

Vale inoltre la pena sottolineare che mantenere nel tempo un elevato deficit calorico (ad esempio, con diete che prevedono una restrizione calorica del 30%) è piuttosto difficile e vi sono prove che ciò possa causare, in alcune persone, un'eccessiva preoccupazione per il cibo, il peso corporeo e la forma fisica. Ciò, a sua volta, può influire negativamente sulle funzioni cognitive (almeno temporaneamente).

PUNTI CHIAVE

• La restrizione calorica consiste nel ridurre l'apporto giornaliero di calorie per un periodo di tempo prolungato, assicurandosi al contempo di soddisfare il fabbisogno nutrizionale ed evitare la malnutrizione.
• È stato dimostrato che la restrizione calorica potenzia l'attività della SIRT1, il che potrebbe apportare benefici alla salute del cervello, al metabolismo e alla longevità.
• Alcuni studi hanno dimostrato che le diete ipocaloriche (con un apporto calorico ridotto del 25-30%) possono portare a un miglioramento della memoria.
• Altri studi non hanno riscontrato alcun effetto della restrizione calorica sulle funzioni cognitive.

In che modo altri fattori legati allo stile di vita influenzano l'attività della SIRT1 e la salute del cervello?

Oltre alla restrizione calorica, altri fattori alimentari possono influire sull'attività della SIRT1, sulla salute del cervello e sulle funzioni cognitive.

Studi condotti sui topi suggeriscono che le diete ricche di grassi riducano l'espressione della proteina SIRT1 nell'ippocampo, una regione cerebrale fondamentale per la memoria. Inoltre, la ridotta espressione di SIRT1 è stata associata a deficit nelle prove di memoria.

È stato ampiamente dimostrato cheil resveratrolo, un fitonutriente presente nella buccia dell'uva, nei mirtilli, nelle arachidi, nei pistacchi e nel vino rosso, attiva la SIRT1.

Esistono inoltre alcuni studi clinici che indicano che l'integrazione con resveratrolo può migliorare le funzioni cognitive. Ad esempio, in uno studio sono state reclutate in modo casuale 80 donne in post-menopausa, alle quali è stato somministrato, per 14 settimane, o 75 mg di resveratrolo due volte al giorno o un placebo.  

Come illustrato nel grafico sottostante, i soggetti che hanno assunto resveratrolo hanno mostrato miglioramenti significativamente maggiori in vari ambiti cognitivi, tra cui la memoria verbale e le prestazioni cognitive complessive.

Fonte: Evans, H. M., Howe, P. R. e Wong, R. H. (2017). Effetti del resveratrolo sulle prestazioni cognitive, sull'umore e sulla funzione cerebrovascolare nelle donne in post-menopausa: uno studio interventistico randomizzato controllato con placebo della durata di 14 settimane. Nutrients, 9(1), 27.

Oltre ai fattori alimentari, è stato dimostrato in modelli animali che anche l'esercizio fisico aumenta l'attività della SIRT1. È plausibile che l'attivazione delle vie della SIRT1 e i loro effetti sui neuroni possano essere alla base di alcuni dei benefici dell'esercizio fisico per la salute cognitiva e mentale.

PUNTI CHIAVE

• È stato dimostrato che le diete ricche di grassi riducono l'attività della SIRT1.
• È stato dimostrato in studi condotti sugli animali che il resveratrolo (il fitonutriente presente nella buccia dell'uva, nei mirtilli e nel vino rosso) potenzia l'attività della SIRT1.
• Alcuni studi clinici suggeriscono che l'integrazione con resveratrolo possa migliorare le funzioni cognitive.
• L'esercizio fisico può aumentare l'attività della SIRT1.

Il tuo SIRT1 e il tratto neuroprotettivo

Il tuo tratto relativo al gene SIRT1 e alla neuroprotezione prende in esame il polimorfismo rs3758391 all'interno del gene SIRT1. A seconda dei risultati del tuo test del DNA, verrai classificato in uno dei due gruppi seguenti:

• Maggiore neuroprotezione: possiedi una o due copie dell'allele «T», associato a una maggiore attività della SIRT1 e a una maggiore neuroprotezione, a una composizione corporea più sana e (per chi presenta il genotipo TT) a migliori funzioni cognitive in età avanzata.

• Neuroprotezione media: non possiedi l'allele "T" associato a una maggiore attività della SIRT1.

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