Che cos'è il PC1/3?

PC1/3 è l'abbreviazione di proormone convertasi 1/3.

Si tratta di un enzima appartenente a una classe nota come proormone convertasi. Questa classe di enzimi è responsabile della produzione e dell'attivazione di vari ormoni a partire dalle loro molecole precursori.

Il PC1/3, in particolare, svolge un ruolo fondamentale nella produzione di ormoni e neuropeptidi (proteine di segnalazione che modificano l'attività dei neuroni) nel cervello.

Molti di questi ormoni e neuropeptidi associati al PC1/3 regolano il nostro comportamento alimentare, principalmente modificando l'attività dei circuiti cerebrali che controllano l'appetito, l'assunzione di cibo e l'equilibrio energetico.

PUNTI CHIAVE

• Il PC1/3 è un enzima che contribuisce alla produzione di ormoni e altre molecole di segnalazione.
• Molti degli ormoni prodotti dal PC1/3 sono coinvolti nel controllo del comportamento alimentare e dell'equilibrio energetico.

In che modo il PC1/3 è coinvolto nel controllo del comportamento alimentare?

Quando si parla delle regioni cerebrali che regolano il comportamento alimentare, una delle aree più importanti è l'ipotalamo. Si tratta di una piccola struttura, situata in profondità al centro del cervello, che svolge un ruolo fondamentale nell'omeostasi, ovvero nel mantenimento di un ambiente interno stabile all'interno dell'organismo.

Oltre a mantenere stabili la temperatura corporea, la pressione sanguigna e l'equilibrio idrico ed elettrolitico, l'ipotalamo regola anche il nostro bilancio energetico, ovvero la quantità di energia che assumiamo attraverso il cibo e quella che consumiamo nei processi metabolici o immagazziniamo (ad esempio sotto forma di grasso).

In particolare, una parte dell'ipotalamo denominata nucleo arcuato ( ARC) contiene due popolazioni distinte di neuroni che stimolano o inibiscono l'assunzione di cibo:

• I neuroni POMC – che inibiscono l'appetito
• Neuroni AgRP/NPY – che stimolano l'appetito

Quando i neuroni POMC dell'ipotalamo vengono stimolati, producono un ormone che inibisce l'appetito, detto «anorexigenico», chiamato α-MSH (ormone stimolante i melanociti alfa).

L'α-MSH si lega quindi a recettori specializzati (chiamati MC4R) presenti sulla superficie dei neuroni in un'altra regione dell'ipotalamo, il nucleo paraventricolare (PVN). Quando l'α-MSH attiva questi neuroni del PVN, essi agiscono su circuiti cerebrali più ampi per ridurre l'assunzione di cibo e indurre cambiamenti metabolici che aumentano il dispendio energetico.

Fonte: Ramos-Molina, B., Martin, M. G. e Lindberg, I. (2016). Varianti del gene PCSK1 e obesità umana. Progress in molecular biology and translational science, 140, 47-74.

L'AgRP e l'NPY si legano anche ai recettori MC4R presenti sui neuroni del nucleo paraventricolare (PVN). Tuttavia, a differenza dell'α-MSH, inibiscono l'attività dei neuroni del PVN. Ciò porta infine alla stimolazione dell'appetito e alla riduzione del dispendio energetico.

Oltre all'α-MSH, all'NPY e all'AgRP, anche altri ormoni e molecole di segnalazione possono influenzare l'attività dei circuiti ipotalamici che regolano l'assunzione di cibo. Ad esempio, il CART (trascrizione regolata dalla cocaina e dalle anfetamine) agisce in modo da sopprimere l'assunzione di cibo in modo simile all'α-MSH.

Ma come si inserisce PC1/3 in questo quadro?

Il PC1/3 è necessario per la sintesi di α-MSH, NPY, AgRP e CART a partire dai rispettivi precursori.

Sia i neuroni POMC che quelli AgRP/NPY nell'ipotalamo esprimono l'enzima PC1/3, che consente loro di produrre, rispettivamente, ormoni che sopprimono l'appetito e ormoni che lo stimolano.

Studi condotti sui topi hanno evidenziato l'importanza della PC1/3 nel controllo del comportamento alimentare. I topi geneticamente modificati in modo da presentare una carenza dell'enzima PC1/3 mostrano livelli ridotti di α-MSH nell'ipotalamo. A causa della mancanza dell'attività soppressiva dell'appetito esercitata dall'α-MSH, questi topi assumono una quantità significativamente maggiore di cibo e diventano obesi.

Una ridotta attività dell'enzima PC1/3 è stata inoltre associata all'obesità nell'uomo. Come vedremo nelle sezioni seguenti, mutazioni estremamente rare del gene PCSK1 possono causare una perdita totale o quasi totale dell'attività dell'enzima PC1/3. Ciò, a sua volta, provoca una sindrome di obesità infantile caratterizzata da un appetito smisurato (un fenomeno noto come «iperfagia»).

PUNTI CHIAVE

• L'ipotalamo è una regione centrale del cervello che contiene circuiti che regolano l'assunzione di cibo e l'appetito.
• Il PC1/3 contribuisce alla produzione di ormoni e neuropeptidi (molecole di segnalazione nervosa) che agiscono su questi circuiti ipotalamici e regolano così l'assunzione di cibo.
• I cambiamenti nell'attività del PC1/3 potrebbero influenzare l'assunzione di cibo e il rischio di obesità.

Che cos'è la PCSK1?

L'enzima PC1/3 (proormone convertasi 1/3) è codificato dal gene PCSK1.

Le mutazioni all'interno di questo gene danno origine a diverse varianti del gene PCSK1, che possono influire sull'attività dell'enzima PCSK1 e avere un impatto sul comportamento alimentare e sul rischio di obesità.

PUNTI CHIAVE

• Il gene PCSK1 codifica per l'enzima PC1/3.
• Le varianti del gene PCSK1 possono influenzare il comportamento alimentare e il rischio di obesità.

In che modo le mutazioni del gene PCSK1 influenzano l'attività della PCSK1/3?

Esistono diverse mutazioni del gene PCSK1 in grado di alterare l'attività dell'enzima PCSK1. Alcune di queste mutazioni sono rare, mentre altre sono più comuni.

- Mutazioni rare

Alcune mutazioni estremamente rare possono causare una condizione nota come«deficit di PCSK1». Queste mutazioni (ad esempio c.1095+1 G>A, illustrata nel diagramma sottostante) provocano l'inattivazione del gene PCSK1 e, di conseguenza, una perdita totale o quasi totale dell'attività enzimatica di PCSK1.

I neonati affetti da deficit di PCSK1 sviluppano grave diarrea e malassorbimento perché non sono in grado di produrre l'enzima PCSK1/3 attivo, necessario per la sintesi degli ormoni intestinali che favoriscono l'assorbimento dei nutrienti.  

Dopo i 2 anni di età, i bambini affetti da deficit di PCSK1 manifestano un'eccessiva assunzione di cibo e un forte appetito (fenomeno noto come «iperfagia») e sviluppano un'obesità patologica.

Fortunatamente, la carenza di PCSK1 è una condizione estremamente rara. Nel 2016 erano stati identificati solo 21 bambini affetti da carenza di PCSK1.

A questo proposito, il test relativo al gene PCSK1 e alla tendenza all’eccesso alimentare non prende in considerazione le mutazioni genetiche del gene PCSK1 estremamente rare che causano una carenza di PCSK1. Analizziamo invece le mutazioni più comuni.

Fonte: Löffler, D., Behrendt, S., Creemers, J. W., Klammt, J., Aust, G., Stanik, J., ... & Körner, A. (2017). Rilevanza funzionale e clinica delle varianti nuove e note del gene PCSK1 nell’obesità infantile e nel metabolismo del glucosio. Molecular metabolism, 6(3), 295-305.

- Mutazioni comuni

Anche alcune mutazioni più comuni del gene PCSK1 possono compromettere l'attività della proteina PC1/3 e sono state associate a un rischio maggiore di obesità.

Queste mutazioni sono tutte SNP (polimorfismi a singolo nucleotide), che comportano variazioni di una singola lettera nel codice genetico del gene PCSK1. Queste, a loro volta, provocano alterazioni nella sequenza aminoacidica dell'enzima PCSK1, che possono influire sulla sua struttura, stabilità e attività enzimatica.

L'analisi del gene PCSK1 e della tendenza all'eccesso alimentare prende in esame tre SNP comuni presenti nel gene PCSK1:

• rs6232 – noto anche come N221D
• rs6234 – noto anche come Q665E
• rs6235 – noto anche come S690T

Le mutazioni e gli SNP rs6234 e rs6235 tendono a essere ereditati insieme. Ciò significa che se si eredita lo SNP rs6234 nel gene PCSK1, è altamente probabile che si erediti anche lo SNP rs6235 (e viceversa).

(In termini tecnici, si dice che siano in forte disequilibrio di linkage. Ciò significa che le mutazioni sono molto vicine tra loro sullo stesso cromosoma, quindi tendono a essere ereditate insieme).

Per questo motivo, tendiamo a raggruppare gli SNP rs6234 e rs6235. Diamo ora un'occhiata più da vicino agli SNP rs6232 e rs6234/rs6235.

rs6232

Lo SNP rs6232 provoca una mutazione da A a G nel codice del DNA, dando origine a due diverse varianti o alleli del gene PCSK1: l'allele «A» e l'allele «G».

L'allele "G" codifica per un enzima PC1/3 con un'attività significativamente ridotta; uno studio suggerisce infatti una riduzione dell'attività pari al 30%. È possibile che ciò influisca negativamente sulla produzione nel cervello di ormoni e neuropeptidi legati al PC1/3 che regolano l'appetito e il comportamento alimentare, portando a un eccesso di cibo. A sostegno di questa ipotesi – come vedremo nella prossima sezione – l’allele “G” del gene PCSK1 è stato associato a un rischio maggiore di obesità.  

L'allele "G" è presente in circa il 2-5% della popolazione mondiale, sebbene la sua frequenza vari a seconda dei diversi gruppi etnici. È presente in circa il 5% delle popolazioni caucasiche, ma è molto più raro nelle popolazioni non caucasiche (ad esempio, è estremamente raro nelle popolazioni dell'Asia orientale).  

rs6234 / rs6235

Lo SNP rs6234 provoca una mutazione da G a C nel codice del DNA (in una posizione del gene PCSK1 diversa da quella dello SNP rs6232), dando origine a due varianti diverse: l'allele «G» e l'allele «C».

Si ritiene che l'allele «C» non influisca sull'attività catalitica dell'enzima PC1/3, ma che possa invece influire sulla stabilità dell'enzima. Ciò, a sua volta, potrebbe alterare la produzione degli ormoni e dei neuropeptidi legati al PC1/3 che regolano il comportamento alimentare, portando a un consumo eccessivo di cibo.  

A questo proposito, l'allele «C» è stato associato a un rischio maggiore di obesità.

Come accennato in precedenza, lo SNP rs6235 viene spesso ereditato insieme allo SNP rs6234. Pertanto, le persone che ereditano l’allele «C» (rs6234) sono inevitabilmente portatrici anche dello SNP rs6235 (che provoca una mutazione da C a G nel codice del DNA).

Per semplicità, useremo l'allele "C" (rs6234 – rs6235) per indicare entrambi gli SNP rs6234 e rs6235. L'allele "C" è relativamente comune nella popolazione; si stima che sia presente nel 26% delle persone a livello mondiale.

PUNTI CHIAVE

• Rare mutazioni del gene PCSK1 possono comportare un'attività enzimatica della proteina PCSK1/3 minima o assente. Ciò causa una "carenza di PCSK1" caratterizzata da grave obesità infantile.
• Tra le mutazioni comuni / SNP del gene PCSK1 figurano: rs6232 e rs6234-rs6235.
• I genotipi rs6234 e rs6235 sono SNP correlati: se si eredita uno dei due, è altamente probabile che si erediti anche l'altro.
• Lo SNP rs6232 dà origine all'allele di rischio "G", che provoca una riduzione dell'attività dell'enzima PC1/3 ed è associato a un maggiore rischio di obesità.
• Lo SNP rs6234-rs6235 determina la presenza dell'allele di rischio "C", che può influire sulla stabilità dell'enzima PC1/3 ed è associato a un maggiore rischio di obesità.

In che modo le varianti del gene PCSK1 influenzano il rischio di obesità?

L'allele "G" (rs6232) e l'allele "C" (rs6234-rs6235) del gene PCSK1 sono stati entrambi associati a un rischio maggiore di obesità comune, definita come un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30^kg/m².  

Una vasta meta-analisi, che ha coinvolto 331.175 individui di diverse etnie, ha rilevato che l’allele «G» (rs6232) era associato a un rischio maggiore del 15% di obesità. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito (OR complessivo = 1,15).

L'effetto dell'allele «G» sull'obesità variava a seconda dell'età: nei bambini e negli adolescenti, infatti, tale allele era associato a un rischio di obesità superiore del 53%, mentre negli adulti il rischio era superiore solo del 10%.

Fonte: Nead, K. T., Li, A., Wehner, M. R., Neupane, B., Gustafsson, S., Butterworth, A., ... & Meyre, D. (2015). Contributo delle varianti non sinonime comuni nel gene PCSK1 alla variazione dell'indice di massa corporea e al rischio di obesità: una revisione sistematica e una meta-analisi con dati provenienti da un campione di 331.175 individui. Human molecular genetics, 24(12), 3582-3594.

La stessa meta-analisi ha rilevato che l’allele «C» (rs6234-rs6235) era associato a un aumento del rischio di obesità, ma in misura minore rispetto all’allele «G» (rs6232). Come mostrato nel grafico a foresta qui sotto, l'allele "C" (rs6234-rs6235) era associato a un rischio di obesità superiore del 7% (OR complessivo = 1,07).

È interessante notare, tuttavia, che questa associazione variava a seconda dell'etnia. L'aumento del rischio di obesità associato all'allele «C» era sostanzialmente simile nelle popolazioni caucasiche, ispaniche e africane, ma non era riscontrabile nelle popolazioni dell'Asia orientale.

Fonte: Nead, K. T., Li, A., Wehner, M. R., Neupane, B., Gustafsson, S., Butterworth, A., ... & Meyre, D. (2015). Contributo delle varianti non sinonime comuni nel gene PCSK1 alla variazione dell'indice di massa corporea e al rischio di obesità: una revisione sistematica e una meta-analisi con dati provenienti da un campione di 331.175 individui. Human molecular genetics, 24(12), 3582-3594.

Le ragioni alla base di questa differenza di rischio tra le diverse etnie non sono chiare. Gli autori dello studio suggeriscono, tuttavia, che sia improbabile che la causa sia da ricercarsi in fattori legati allo stile di vita specifici di determinate etnie (ad esempio l'alimentazione). Potrebbe invece essere dovuto a un effetto modificatore di altri geni sul gene PCSK1.

Per quanto riguarda il motivo per cui l’allele «G» (rs6232) e l’allele «C» (rs6234-6235) del gene PCSK1 siano associati a un maggiore rischio di obesità, anche in questo caso non è chiaro. Come accennato nella sezione precedente, queste varianti del PCSK1 possono alterare l’attività dell’enzima PC1/3, il che potrebbe avere effetti più ampi sulla produzione di ormoni/neuropeptidi (ad es. α-MSH, NPY, AgRP e CART) che regolano il comportamento alimentare e l’equilibrio energetico.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "G" (rs6232) del gene PCSK1 è stato associato a un rischio maggiore di obesità.
• L'allele "C" (rs6234-rs6235) del gene PCSK1 è stato associato a un rischio leggermente più elevato di obesità.
• L'effetto delle varianti del gene PCSK1 sul rischio di obesità può variare a seconda dell'età e dell'etnia.

Che cos'è la resistenza alla leptina e in che modo influisce sul mio rischio di mangiare troppo?

La leptina è un ormone secreto dalle nostre cellule adipose che agisce riducendo l'assunzione di cibo e aumentando il dispendio energetico.

Gli effetti soppressori dell'appetito della leptina dipendono in parte dalla sua attività nei circuiti cerebrali ipotalamici che regolano il comportamento alimentare. Si tratta esattamente degli stessi circuiti influenzati dalle varianti del gene PCSK1.

Come accennato in una sezione precedente, il nucleo arcuato dell'ipotalamo presenta due principali popolazioni di neuroni che, rispettivamente, sopprimono o stimolano l'appetito: i neuroni POMC e i neuroni AgRP/NPY.

Quando la leptina si lega ai recettori nell'ipotalamo, stimola i neuroni POMC e favorisce la produzione di α-MSH, il che porta infine alla soppressione dell'appetito. Inoltre, la leptina inibisce anche i neuroni AgRP/NPY, riducendo la produzione di AgRP e NPY (entrambi neuropeptidi che stimolano l'appetito).

Fonte: Wisse, B. E., & Schwartz, M. W. (2001). Il ruolo delle melanocortine nel controllo dell'obesità. The Lancet, 358(9285), 857-859.

Come spiegato nell'articolo sul tratto della resistenza alla leptina, una scarsa sensibilità o «resistenza» del cervello/ipotalamo agli effetti soppressori dell'appetito della leptina può aumentare il rischio di mangiare troppo.

Ad esempio, un eccesso di grasso corporeo, che comporta livelli più elevati di leptina in circolo, può portare nel tempo a una desensibilizzazione del cervello nei confronti di questa ormone. Ciò significa che la leptina attiva in misura minore i neuroni POMC nell'ipotalamo e, di conseguenza, esercita un effetto soppressivo dell'appetito meno marcato.

Oltre all'eccesso di grasso corporeo, anche fattori genetici (ad esempio, varianti del gene del recettore della leptina [LEPR]) possono contribuire alla resistenza alla leptina e aumentare il rischio di sovralimentazione.

Considerati gli effetti sopra descritti della resistenza alla leptina sul comportamento alimentare, il risultato relativo al tratto "Resistenza alla leptina " viene preso in considerazione anche nel calcolo del risultato relativo al tratto "PCSK1" e a quello relativo all'eccesso di cibo.

PUNTI CHIAVE

• La leptina è un ormone che agisce per sopprimere l'appetito.
• La leptina agisce sui circuiti ipotalamici che regolano l'assunzione di cibo e l'equilibrio energetico.
• Una scarsa sensibilità agli effetti della leptina (resistenza alla leptina) può aumentare il rischio di mangiare troppo e di aumentare di peso.
• Il tuo tratto "PCSK1" e quello relativo all'eccesso di cibo influiscono anche sui risultati del tuo tratto "Resistenza alla leptina".

Il tuo PCSK1 e la tendenza a mangiare troppo

Le analisi relative al tratto PCSK1 e all’eccesso di cibo prendono in considerazione i SNP comuni presenti nel gene PCSK1 (rs6232 e rs6234-rs6235) e tengono conto anche del risultato del tratto “Resistenza alla leptina” per valutare il rischio di eccesso di cibo.

In base ai tuoi dati genetici e relativi allo stile di vita, verrai classificato in una delle seguenti 4 fasce:

• Maggiore rischio di sovralimentazione: sei portatore dell'allele "G" (rs6322) del gene PCSK1, associato a una ridotta attività dell'enzima PC1/3 e a un maggiore rischio di obesità.

• Rischio moderatamente aumentato di sovralimentazione: sei portatore dell'allele di rischio «C» (rs6234-rs6235) associato a un rischio moderatamente aumentato di obesità.

• Maggiore rischio di eccesso alimentare dovuto allo stile di vita: non sei portatore di alleli a rischio del gene PCSK1, ma i dati indicano una possibile resistenza alla leptina, il che aumenta il rischio di eccesso alimentare.

• Rischio medio di eccesso di cibo: non sei portatore di alleli a rischio del gene PCSK1 e non presenti dati indicativi di resistenza alla leptina.

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