Cosa sono gli agenti patogeni?

Un agente patogeno è un microrganismo che provoca malattie. Tra questi vi sono:

• Batteri – ad esempio lo Streptococcus pneumoniae (che causa la malattia pneumococcica) o il Mycobacterium tuberculosis ( raffigurato nell'immagine del titolo, che causa la tubercolosi).

• Virus – ad esempio i virus dell'influenza, i virus del raffreddore comune, il SARS-CoV-2 (che causa il COVID-19).

• Protozoi – ad esempio il Plasmodium (responsabile della malaria).

• Funghi – ad esempio la Candida albicans (che provoca il mughetto / la candidosi).

• Vermi – ad esempio gli anchilostomi (responsabili di malattie intestinali).

Gli agenti patogeni possono danneggiare i tessuti in diversi modi, ad esempio producendo tossine o invadendo e distruggendo direttamente le cellule.

Di fronte a queste minacce di danni ai tessuti e malattie, il nostro corpo dispone di un complesso sistema immunitario progettato per riconoscere, neutralizzare e memorizzare gli agenti patogeni, proteggendoci così dalle infezioni.

Per saperne di più sui vari componenti del nostro sistema immunitario, leggi l'articolo del blog " COVID-19: come posso rafforzare il mio sistema immunitario?".

PUNTI CHIAVE

• Gli agenti patogeni sono microrganismi che causano malattie, ad esempio batteri, virus e funghi.

In che modo l'organismo riconosce gli agenti patogeni?

Gli agenti patogeni (ad esempio batteri, virus) producono spesso molecole che sono loro proprie. Ad esempio, molti batteri possiedono piccole code o «flagelli» costituiti da una proteina chiamata flagellina. La flagellina funge quindi da una sorta di firma molecolare per determinati batteri.  

Un altro esempio è il lipopolisaccaride (LPS), una molecola presente sulla superficie dei batteri Gram-negativi (ad esempio l'E. coli) che conferisce integrità strutturale alle loro membrane esterne.

La flagellina, l'LPS e altre molecole specifiche di determinati agenti patogeni (ad esempio le sequenze di DNA virale) sono esempi di PAMP, ovvero «modelli molecolari associati ai patogeni». I PAMP fungono da segnali per il nostro sistema immunitario, indicando che siamo stati invasi da microrganismi nocivi.

Allora, come si individuano i PAMP nei patogeni?

Le cellule del nostro sistema immunitario (ad esempio i globuli bianchi) hanno sviluppato recettori specializzati – noti come recettori di riconoscimento dei pattern (PRR) – in grado di legarsi ai PAMP. Diversi tipi di PRR si legano a diversi tipi di PAMP e innescano a loro volta diversi tipi di risposte immunitarie. In questo modo, possiamo adattare le nostre risposte immunitarie a particolari agenti patogeni.

Fonte: Goulopoulou, S., McCarthy, C. G. e Webb, R. C. (2016). I recettori Toll-like nel sistema vascolare: rilevare i pericoli interni. Pharmacological reviews, 68(1), 142-167.

Una delle classi più importanti di PRR è quella dei recettori Toll-like (TLR). Nell'uomo esistono almeno 10 diversi tipi di TLR, ognuno dei quali si lega a una serie specifica di PAMP.

Ad esempio, il TLR5 si lega alla flagellina e viene attivato specificamente da essa, mentre il TLR4 viene attivato dall'LPS.

Quando un TLR viene attivato da un agente patogeno (o, più precisamente, dai suoi modelli molecolari associati agli agenti patogeni [PAMP]), innesca una cascata di segnali che porta infine all'attivazione dei geni che coordinano una risposta immunitaria volta a neutralizzare l'agente patogeno.

PUNTI CHIAVE

• Gli agenti patogeni presentano specifici modelli molecolari (PAMP) che li identificano come organismi nocivi per il sistema immunitario.
• Le cellule immunitarie (ad esempio i globuli bianchi) possiedono recettori specializzati (tra cui i recettori Toll-like) in grado di legarsi ai motivi molecolari presenti sugli agenti patogeni.
• Quando i PAMP presenti sui patogeni si legano ai recettori Toll-like delle cellule immunitarie, innescano una cascata di segnali che porta all'infiammazione e all'attivazione del sistema immunitario.

Cosa succede dopo che gli agenti patogeni sono stati identificati?

Come descritto nella sezione precedente, alcune molecole specifiche presenti sugli agenti patogeni (PAMP) si legano ai recettori toll-like (TLR) e li attivano; tali recettori si trovano sia sulla superficie che all’interno delle cellule immunitarie.  

Una volta che i PAMP si legano ai TLR, innescano una serie di reazioni chimiche nota come cascata di segnalazione. Le cascate di segnalazione rivestono un'importanza fondamentale in biologia e comportano solitamente l'attivazione in sequenza di proteine, che porta a una qualche forma di risposta cellulare.

Nel caso di alcuni TLR (TLR1, 2, 4, 6), una delle prime proteine ad essere attivata nella cascata di segnalazione è denominata TIRAP (proteina adattatrice contenente il dominio Toll/recettore dell'interleuchina-1), nota anche come Mal.

Fonte: Goulopoulou, S., McCarthy, C. G. e Webb, R. C. (2016). I recettori Toll-like nel sistema vascolare: rilevare i pericoli interni. Pharmacological reviews, 68(1), 142-167.

Una volta attivato, TIRAP/Mal procede quindi ad attivare molecole note come fattori di trascrizione. I fattori di trascrizione sono molecole che "accendono" o "spengono" i geni. Due fattori di trascrizione fondamentali che vengono infine attivati da TIRAP/Mal sono: NF-κB e AP-1.

Come illustrato nel diagramma sopra, NF-κB e AP-1 attivano i geni pro-infiammatori. Ciò porta alla produzione di molecole di segnalazione pro-infiammatorie chiamate citochine, che provocano l'infiammazione e reclutano cellule immunitarie (ad esempio i fagociti) per neutralizzare ed eliminare l'agente patogeno.

Come illustrato nell'articolo dedicato all'infiammazione e al tratto IL-6, l'infiammazione (acuta) è una risposta protettiva all'invasione da parte di agenti patogeni. Essa provoca la dilatazione e l'aumento della permeabilità dei vasi sanguigni locali, consentendo alle cellule immunitarie di migrare rapidamente verso gli agenti patogeni; il rilascio di citochine contribuisce a contrassegnare l'agente patogeno affinché venga distrutto dai globuli bianchi; infine, il rilascio di proteine antimicrobiche aiuta a distruggere gli agenti patogeni.

Sebbene l'infiammazione contribuisca a proteggerci dalle infezioni causate da agenti patogeni, è importante sottolineare che un'infiammazione eccessiva può causare danni alle nostre cellule e ai nostri tessuti.

PUNTI CHIAVE

• L'infiammazione è una risposta immunitaria benefica che contribuisce a neutralizzare ed eliminare gli agenti patogeni.
• Quando gli agenti patogeni attivano i recettori Toll-like sulle cellule immunitarie, si innesca una cascata di segnali che porta all'attivazione dei geni pro-infiammatori.
• Ciò provoca la produzione di molecole di segnalazione infiammatorie (chiamate citochine) che favoriscono l'infiammazione, reclutano le cellule immunitarie e contribuiscono a coordinare una risposta immunitaria volta a neutralizzare gli agenti patogeni.

Che cos'è il MAL?

Il gene MAL (o TIRAP) codifica per la proteina adattatrice Mal/TIRAP descritta nella sezione precedente.

Per riassumere brevemente, Mal è una delle proteine coinvolte in una cascata di segnalazione che si attiva quando gli agenti patogeni si legano ai recettori toll-like (TLR) e li attivano. Mal procede quindi ad attivare altre proteine, determinando l'attivazione dei geni infiammatori e la stimolazione dell'infiammazione acuta.

Alcuni studi suggeriscono che le varianti del gene MAL possano influire sui livelli di infiammazione in risposta agli agenti patogeni. Ciò, a sua volta, potrebbe influire sulla suscettibilità alle infezioni. A questo proposito, alcune varianti del gene MAL sono associate a un minor rischio di contrarre malattie infettive quali la malaria, la tubercolosi e la malattia pneumococcica.

- Varianti del gene MAL

Un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) all'interno del gene MAL (o TIRAP), denominato rs8177374, provoca una mutazione da C a T nel codice del DNA. Ciò dà origine a due diverse varianti del gene MAL, dette «alleli»:

• L'allele "C" (noto anche come allele "S").
• L'allele "T" (noto anche come allele "L").

Poiché ereditiamo i geni a coppie (uno dalla madre e uno dal padre), esistono tre possibili genotipi:

• CC (noto anche come SS).
• CT (nota anche come SL).
• TT (noto anche come LL).

Come spiegheremo nelle sezioni seguenti, l'allele «T» è stato associato a una risposta infiammatoria più intensa alle infezioni.

Inoltre, il genotipo CT è stato associato a livelli ottimali di infiammazione, il che conferisce una resistenza ottimale alle infezioni.

PUNTI CHIAVE

• Il gene MAL (o TIRAP) codifica per una proteina che viene attivata quando i recettori Toll-like presenti sulle cellule immunitarie si legano ai PAMP presenti sugli agenti patogeni.
• Il gene MAL svolge un ruolo fondamentale nel favorire l'infiammazione in risposta all'infezione da agenti patogeni.
• Lo SNP rs8177374 nel gene MAL dà origine a due varianti/alleli: «C» e «T».
• L'ereditarietà di una copia dell'allele «T» (ovvero il genotipo CT) è associata a livelli moderati di infiammazione e a una maggiore resistenza alle infezioni.

In che modo le varianti del gene MAL influenzano la risposta infiammatoria agli agenti patogeni?

Alcuni studi suggeriscono che l'allele "T" (rs8177374) del gene MAL o TIRAP sia associato a una maggiore risposta infiammatoria nei confronti degli agenti patogeni.

In uno studio, a dei volontari umani è stato somministrato per via endovenosa dell'LPS (lipopolisaccaride). Come descritto nella sezione precedente intitolata «In che modo l'organismo riconosce gli agenti patogeni?» , l'LPS , una molecola presente sulla membrana superficiale di diversi tipi di batteri, è un esempio di modello molecolare associato agli agenti patogeni (PAMP).

Quando l'LPS si lega ai recettori toll-like (TLR) presenti sulle cellule immunitarie e li attiva, provoca l'attivazione dei geni pro-infiammatori, determinando la produzione di citochine pro-infiammatorie – molecole di segnalazione che favoriscono l'infiammazione.

Dopo aver somministrato LPS ai soggetti, i ricercatori hanno prelevato campioni di sangue a intervalli di 30 minuti e hanno misurato i livelli delle citochine. In particolare, hanno misurato i livelli di TNF-α, IFN-γ e IL-6, tutte citochine pro-infiammatorie.

Fonte: Ferwerda, B., Alonso, S., Banahan, K., McCall, M. B., Giamarellos-Bourboulis, E. J., Ramakers, B. P., ... & Netea, M. G. (2009). Prove funzionali e genetiche che la variante dell'allele Mal/TIRAP 180L è stata selezionata in quanto fornisce protezione contro lo shock settico. Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, 106(25), 10272-10277.

Come illustrato nel diagramma sopra, i soggetti portatori dell'allele "T" (o "L") (cioè quelli con genotipo CT o SL) presentavano livelli di citochine significativamente più elevati dopo 60-90 minuti rispetto ai non portatori (cioè quelli con genotipo CC o SS).

I ricercatori hanno ipotizzato che una risposta infiammatoria iniziale più intensa nei portatori dell'allele «T» sia vantaggiosa, poiché garantisce una migliore protezione contro le infezioni causate da agenti patogeni. Livelli più elevati di citochine pro-infiammatorie contribuirebbero a identificare, neutralizzare ed eliminare gli agenti patogeni in modo più efficace.

Come vedremo nella sezione seguente, essere portatori di una copia dell’allele «T» (ovvero avere il genotipo CT o SL) è stato effettivamente associato a una maggiore resistenza alle infezioni.

È interessante notare, tuttavia, che lo stesso non vale per le persone con due copie dell’allele «T» (ovvero quelle con genotipo TT o LL). Nello studio citato, le persone con due copie dell’allele «T» (genotipo TT) presentavano livelli di citochine significativamente più elevati rispetto a quelle con una sola copia (genotipo CT), il che suggerisce un maggiore grado di infiammazione in risposta agli agenti patogeni.

Analogamente, in uno studio condotto su pazienti affetti da malaria, i ricercatori hanno scoperto che i soggetti con genotipo TT (o LL) presentavano livelli significativamente più elevati della citochina pro-infiammatoria TNF-α rispetto a quelli con genotipo CT (o SL). Ciò è illustrato nel grafico sottostante.

Fonte: Panda, A. K., Das, B. K., Panda, A., Tripathy, R., Pattnaik, S. S., Mahto, H., ... & Ravindran, B. (2016). I mutanti eterozigoti del polimorfismo TIRAP (S180L) proteggono i pazienti adulti con infezione da Plasmodium falciparum dalla malattia grave e dalla mortalità. Infection, Genetics and Evolution, 43, 146-150.

Si ritiene tuttavia che questa maggiore risposta infiammatoria nei soggetti con genotipo TT sia dannosa, poiché un'infiammazione eccessiva può danneggiare le nostre stesse cellule e i nostri tessuti. Ad esempio, una risposta infiammatoria estrema a un'infezione può provocare la sepsi, una condizione potenzialmente letale in cui un'infiammazione incontrollata causa la disfunzione degli organi principali. (Approfondiremo il tema della sepsi in una sezione successiva).

In linea con quanto sopra, il genotipo TT è stato associato a un aumento del rischio di sepsi e a un rischio di morte 16 volte superiore (rispetto al genotipo CC) nei pazienti affetti da malaria.

L'effetto dell'allele «T» del gene MAL è un ottimo esempio di ciò che i biologi evoluzionisti definiscono «vantaggio dell'eterozigote». Mentre due copie dell’allele “T” (cioè il genotipo omozigote TT) causano un’infiammazione eccessiva, che può nuocere alla salute e alla sopravvivenza, l’allele “T” è rimasto nel patrimonio genetico perché ereditarne una copia (cioè il genotipo eterozigote CT) conferisce una maggiore resistenza alle infezioni. Provocando livelli moderati di infiammazione e un rilascio moderato di citochine pro-infiammatorie, gli eterozigoti (quelli con il genotipo CT) sono in grado di individuare, neutralizzare ed eliminare gli agenti patogeni in modo più efficace rispetto agli omozigoti (quelli con genotipo TT o CC).

PUNTI CHIAVE

• L'infiammazione contribuisce a neutralizzare ed eliminare gli agenti patogeni.
• Un'infiammazione eccessiva, tuttavia, può danneggiare i tessuti dell'organismo stesso.
• L'allele T del gene MAL è associato a una risposta infiammatoria più intensa alle infezioni.
• Gli individui con genotipi CT e TT producono quantità maggiori di citochine pro-infiammatorie in risposta agli agenti patogeni.
• Il genotipo CT eterozigote è stato associato a livelli moderati di infiammazione in risposta alle infezioni, il che potrebbe risultare ottimale per l'eliminazione degli agenti patogeni e la lotta contro le infezioni.
• Il genotipo TT è associato a livelli di infiammazione più elevati rispetto al genotipo CT, il che può rappresentare uno svantaggio poiché un'infiammazione eccessiva può danneggiare i tessuti.
• L'allele "T" potrebbe essere stato selezionato dall'evoluzione in quanto conferisce una maggiore resistenza alle infezioni nel genotipo eterozigote (CT); questo fenomeno è noto come "vantaggio dell'eterozigote".

In che modo le varianti del gene MAL influenzano la suscettibilità alle infezioni?

È stato dimostrato che le persone in possesso di una copia dell'allele «T» (noto anche come «L») del gene MAL sono più resistenti alle infezioni causate da vari agenti patogeni.

Alcuni studi hanno dimostrato che le persone con il genotipo CT (o SL) (rs8177374) sono meno soggette a una serie di malattie infettive, tra cui:

• Malaria
• Tubercolosi polmonare
• Malattia pneumococcica invasiva
• Infezione da H. pylori.

Come descritto nella sezione precedente, questo effetto protettivo del genotipo CT eterozigote è probabilmente dovuto a un moderato aumento della risposta infiammatoria agli agenti patogeni indotto dalla presenza di una copia dell’allele «T». Il rilascio di una quantità intermedia di citochine pro-infiammatorie, che si verifica in risposta al legame degli agenti patogeni con i recettori toll-like (TLR) e alla loro attivazione, può favorire l’eliminazione degli agenti patogeni e proteggere dall’infezione.

Al contrario, le persone che possiedono due copie dell’allele «T» (ovvero il genotipo TT) possono manifestare una risposta infiammatoria eccessiva agli agenti patogeni, il che, a causa dei danni inflitti ai tessuti dell’organismo stesso, può aumentare la suscettibilità ad alcune infezioni.

Diamo un'occhiata più da vicino a ciò che emerge da alcuni studi.  

- Malaria

La malaria è una malattia tropicale trasmessa dalle zanzare. È causata dall'infezione da una delle cinque specie di Plasmodium, parassiti unicellulari che vengono trasmessi all'uomo attraverso le punture delle zanzare Anopheles femmine.

I sintomi della malaria comprendono febbre, mal di testa, dolori muscolari, diarrea e vomito. Nei casi più gravi, il parassita Plasmodium può distruggere i globuli rossi, causando anemia, oppure provocare la formazione di coaguli di sangue che bloccano l'afflusso di sangue al cervello (una complicanza nota come malaria cerebrale). La malaria può inoltre danneggiare gravemente altri organi vitali, come i reni e il fegato, causando una disfunzione multiorganica.

Diversi studi hanno associato il genotipo CT (o SL) a un minor rischio di malaria. Inoltre, il genotipo CT è associato a un decorso meno grave dell’infezione malarica. A questo proposito, uno studio condotto su pazienti indiani affetti da malaria ha rilevato che quelli con genotipo CT presentavano un rischio significativamente inferiore rispetto a quelli con genotipo CC di sviluppare una forma grave di malaria o una disfunzione multiorganica.

I ricercatori hanno inoltre esaminato la prognosi dei pazienti affetti da malaria, confrontando i genotipi delle persone decedute con quelli dei sopravvissuti. Rispetto a chi presentava il genotipo CC, gli individui con il genotipo eterozigote CT avevano una probabilità inferiore del 69% di morire per complicazioni legate alla malaria.

È interessante notare che le persone con genotipo TT presentavano un rischio di mortalità 16,45 volte superiore (rispetto a quelle con genotipo CC). Questa osservazione potrebbe essere dovuta a un'eccessiva risposta infiammatoria nelle persone con genotipo TT, che aumenta il rischio di complicanze potenzialmente letali.

- Tubercolosi polmonare

La tubercolosi (TB) è un'infezione batterica causata dal Mycobacterium tuberculosis. Si parla di tubercolosi polmonare quando i batteri infettano i polmoni, provocando sintomi quali tosse persistente con espettorato e affanno.

Uno studio ha analizzato i genotipi di 700 soggetti di origine italiana, rumena e ucraina affetti da tubercolosi polmonare o che fungevano da gruppo di controllo sano. Lo studio ha rilevato che, rispetto ad altri genotipi, il genotipo CT del gene MAL era associato a un rischio inferiore del 54% di sviluppare la tubercolosi polmonare.

Lo stesso studio ha inoltre prelevato campioni di cellule immunitarie e li ha incubati con Mycobacterium tuberculosis inattivato termicamente, al fine di riprodurre una risposta infiammatoria realistica all'infezione.

È interessante notare che, in linea con la teoria del vantaggio dell'eterozigote descritta in precedenza, le cellule immunitarie delle persone con genotipo CT hanno prodotto livelli intermedi di citochine pro-infiammatorie rispetto agli altri genotipi. Ciò suggerisce, in via preliminare, che livelli moderati di infiammazione in risposta all'infezione da Mycobacterium tuberculosis potrebbero contribuire a proteggere dalla tubercolosi polmonare.

- Malattia pneumococcica invasiva

La malattia pneumococcica invasiva (IPD) è il termine generico che indica le infezioni causate dal batterio Streptococcus pneumoniae, in cui il batterio penetra nel flusso sanguigno o in un altro sito normalmente sterile (ad esempio, il liquido cerebrospinale che circonda il cervello).

L'IPD può causare infezioni in diversi tessuti dell'organismo, provocando gravi complicanze quali la meningite (infezione delle meningi che circondano il cervello), la peritonite (infezione della membrana che riveste l'addome) e la pericardite (infezione della sacca che circonda il cuore).

Uno studio caso-controllo condotto su 6.106 soggetti provenienti da popolazioni britanniche, keniote, vietnamite e dell'Africa occidentale ha valutato se la presenza del genotipo eterozigote CT fosse associata a un minor rischio di contrarre varie malattie, tra cui la malattia invasiva da P. pneumophila (IPD).

Nella coorte britannica, è emerso che le persone con genotipo CT presentavano un rischio di IPD inferiore del 35% rispetto a quelle con genotipo CC.

Al contrario, è emerso che le persone con genotipo TT presentavano un rischio 2,39 volte maggiore di contrarre l'IPD. Anche in questo caso, ciò suggerisce potenzialmente che la maggiore risposta infiammatoria osservata (in altri studi) negli individui con genotipo TT possa aumentare la suscettibilità all'infezione.

- Infezione da H. pylori

L'Helicobacter pylori (H. pylori) è un batterio in grado di infettare e danneggiare la mucosa dello stomaco e dell'intestino tenue.

Sebbene spesso asintomatica, l'infezione da H. pylori può causare un'infiammazione della mucosa dello stomaco (gastrite) o lesioni aperte sulla mucosa dello stomaco e dell'intestino (ulcera peptica).

Alcuni studi hanno dimostrato che il genotipo CT eterozigote del gene MAL potrebbe avere un effetto protettivo contro l'infezione da H. pylori. Ad esempio, uno studio italiano di tipo caso-controllo, che ha confrontato i genotipi del gene MAL di soggetti con infezione confermata da H. pylori con quelli di soggetti sani di controllo, ha rilevato che il genotipo CT era associato a un rischio inferiore del 44-47% di contrarre l'infezione da H. pylori.

PUNTI CHIAVE

• Il genotipo CT eterozigote è stato associato a una minore suscettibilità alle infezioni.
• Alcuni studi hanno associato il genotipo CT a un minor rischio di malaria, tubercolosi, malattia pneumococcica e infezione da H. pylori (rispetto ad altri genotipi).
• Il genotipo TT è stato associato a un rischio maggiore di malattia pneumococcica invasiva (IPD) e a un rischio maggiore di decesso nei pazienti affetti da malaria.

Che cos'è la sepsi?

La sepsi è una condizione potenzialmente letale in cui l'organismo reagisce con una risposta infiammatoria estrema a un'infezione. La maggior parte dei casi di sepsi è causata da infezioni batteriche, sebbene anche altri agenti patogeni (ad esempio virus e funghi) possano provocarla.

Le infezioni batteriche dei polmoni (ad esempio la polmonite), della pelle (ad esempio l'infezione di una ferita chirurgica), dell'apparato gastrointestinale e delle vie urinarie sono le cause più comuni di sepsi.

I segni clinici della sepsi comprendono:

• Fever, with or without shaking chills (temperature of > 38 °C or < 36 °C)
• Systolic blood pressure: <100 mm Hg.
• Frequenza cardiaca > 90 bpm
• Frequenza respiratoria ≥ 22 respiri al minuto
• Confusione / alterazione dello stato di coscienza
• Pelle calda o fredda

Senza un trattamento tempestivo, la sepsi può portare all'insufficienza d'organo e alla morte.

PUNTI CHIAVE

• La sepsi è la risposta immunitaria estrema dell'organismo a un'infezione.
• La sepsi è caratterizzata da un'infiammazione grave e diffusa.
• La sepsi è una condizione potenzialmente letale che, se non trattata tempestivamente, può portare all'insufficienza d'organo e alla morte.

Cosa succede in caso di sepsi?

Come spiegato nellasezione «Cosa succede dopo il riconoscimento degli agenti patogeni?» , le firme molecolari presenti sugli agenti patogeni (modelli molecolari associati agli agenti patogeni o PAMP) possono legarsi a vari recettori presenti sulle cellule immunitarie (ad esempio i recettori Toll-like) e stimolarli, provocando l’attivazione di vie di segnalazione che portano all’infiammazione.

Nella sepsi, molte di queste vie di segnalazione si attivano contemporaneamente, provocando l'attivazione in massa dei geni pro-infiammatori e causando livelli di infiammazione di proporzioni enormi.

Quando i tessuti e le cellule subiscono un danno, rilasciano anche molecole chiamate «pattern molecolari associati al danno» (DAMP), che attivano ulteriormente le vie infiammatorie. Ciò contribuisce a sua volta all’infiammazione eccessiva, o«iperinfiammazione», che si osserva nella sepsi (vedi diagramma sottostante).

Fonte: Hotchkiss, R. S., Moldawer, L. L., Opal, S. M., Reinhart, K., Turnbull, I. R. e Vincent, J. L. (2016). Sepsis and septic shock. Nature Reviews Disease Primers, 2(1), 1-21.

Sebbene un'infiammazione moderata possa contribuire a neutralizzare ed eliminare gli agenti patogeni nocivi, un'infiammazione eccessiva può anche danneggiare i tessuti dell'organismo stesso. Nella sepsi, il danno tissutale causato da un'infiammazione grave può compromettere la funzionalità di organi vitali, come i reni o il fegato. Il termine «disfunzione multiorganica» viene utilizzato per descrivere la situazione in cui la sepsi rende due o più organi vitali incapaci di funzionare efficacemente senza un intervento medico.

In una risposta infiammatoria moderata, la dilatazione (vasodilatazione) e l’aumento della permeabilità dei vasi sanguigni consentono alle cellule immunitarie presenti nel flusso sanguigno di raggiungere più facilmente i siti di infezione ed eliminare gli agenti patogeni. Nella sepsi, invece, l’infiammazione provoca una vasodilatazione diffusa ed eccessiva, che porta a un calo della pressione sanguigna. (Per saperne di più sulla vasodilatazione e sulla pressione sanguigna, clicca qui).

A causa di questo calo della pressione sanguigna, il sangue potrebbe non riuscire a irrorare adeguatamente gli organi vitali. Quando ciò accade, si parla di shock settico.

L'infiammazione eccessiva associata alla sepsi può anche attivare le piastrine e i fattori della coagulazione nel sangue, aumentando il rischio di formazione di coaguli (ipercoagulabilità) che compromettono l'afflusso di sangue agli organi. Anche se può sembrare controintuitivo, ciò può portare a un sanguinamento eccessivo, poiché il flusso sanguigno «esaurisce» i fattori della coagulazione e le piastrine (condizione nota come trombocitopenia).

Dopo una risposta infiammatoria iniziale all'infezione che elimina gli agenti patogeni, i livelli di infiammazione normalmente si attenuano, consentendo ai tessuti di guarire. Nella sepsi, tuttavia, l'infiammazione persiste e può portare a disfunzioni d'organo e, alla fine, alla morte. Ciò è illustrato dalla linea rossa nel diagramma sopra riportato.

Molti pazienti che sopravvivono alla sepsi possono continuare a soffrire di infiammazione cronica e/o di immunosoppressione. Questa condizione è nota come PICS (sindrome da infiammazione persistente, immunosoppressione e catabolismo) ed è rappresentata dalla linea verde nel diagramma sopra riportato.

PUNTI CHIAVE

• La sepsi comporta un'iperattivazione delle vie infiammatorie in risposta all'infezione da parte di agenti patogeni.
• Un'infiammazione eccessiva (iperinfiammazione) provoca danni ai tessuti, che alla fine possono impedire agli organi di funzionare correttamente.
• La sepsi può causare un calo significativo della pressione sanguigna, il che impedisce agli organi di ricevere un adeguato afflusso di sangue. Questa condizione è nota come shock settico.
• In alcuni pazienti affetti da sepsi, livelli elevati di infiammazione e/o immunosoppressione possono persistere anche molto tempo dopo l'infezione iniziale.

In che modo le varianti del gene MAL influenzano il rischio di sepsi?

Il genotipo TT (rs8177374) del gene MAL è stato provvisoriamente associato a un rischio maggiore di sepsi.

Ad esempio, uno studio condotto su soggetti tedeschi ha messo a confronto la frequenza dei genotipi del gene MAL nei pazienti affetti da sepsi con quella di un gruppo di controllo sano. È emerso che il genotipo TT era sovrarappresentato nei pazienti affetti da sepsi, sebbene con una significatività statistica al limite.

Un altro studio ha analizzato i genotipi del gene MAL in 166 pazienti sottoposti a ventilazione meccanica per sepsi batterica e polmonite. I ricercatori hanno riscontrato che i pazienti con genotipo TT presentavano un decorso più grave della malattia, come indicato da un punteggio clinico di infezione polmonare più elevato e da una tendenza verso una minore ossigenazione dei tessuti.

Sebbene siano necessari studi più ampi per chiarire appieno la relazione tra sepsi e genotipo MAL, esistono ragioni plausibili che spiegano come il genotipo TT possa aumentare il rischio di sepsi. Come spiegato in precedenza, il genotipo TT è associato a una risposta infiammatoria più intensa e a livelli più elevati di citochine pro-infiammatorie a seguito di un'infezione.

È possibile che gli individui TT con questa risposta infiammatoria più intensa corrano un rischio maggiore di sviluppare quella risposta infiammatoria esagerata, diffusa e disregolata che caratterizza la sepsi.

PUNTI CHIAVE

• In alcuni studi, il genotipo TT del gene MAL è stato associato a un rischio maggiore di sepsi.
• Un aumento dell'infiammazione in risposta a un'infezione può aumentare il rischio di sepsi nei soggetti affetti da TT.

Il tuo tratto relativo alla suscettibilità alle infezioni (MAL)

Il tratto relativo alla suscettibilità alle infezioni (MAL) esamina le varianti del gene MAL (noto anche come TIRAP) determinate dal polimorfismo rs8177374. A seconda dei risultati del tuo test del DNA, verrai classificato in uno dei tre gruppi seguenti:

• Protezione media contro le infezioni: il tuo genotipo CC è associato a livelli medi di infiammazione in risposta alle infezioni.

• Maggiore resistenza alle infezioni: possiedi il genotipo eterozigote CT, associato a livelli moderati di infiammazione in risposta alle infezioni e a una maggiore resistenza a varie malattie infettive (ad esempio, la malaria e la tubercolosi).

• Aumento del rischio di infiammazione: possiedi il genotipo TT, associato a livelli più elevati di infiammazione in risposta alle infezioni. Livelli eccessivi di infiammazione possono aumentare il rischio di sepsi e di esiti gravi a seguito di un'infezione.

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