Cos'è l'insulina?

L'insulina è un ormone prodotto dal pancreas che permette al glucosio (zucchero) di essere assorbito dal flusso sanguigno e utilizzato dalle cellule e dai tessuti.

Un'analogia molto diffusa è quella secondo cui l'insulina agisce come una chiave che "sblocca" le cellule, consentendo al glucosio di entrare. Quando l'insulina (la chiave) si lega ai recettori dell'insulina (la serratura) presenti sulla superficie delle cellule, "apre" dei canali specializzati che permettono alle molecole di glucosio di passare dal flusso sanguigno all'interno delle cellule.

Se si verificano problemi nella produzione e nella secrezione di una quantità sufficiente di insulina, oppure se le cellule diventano meno sensibili agli «effetti di sblocco» dell’insulina, diventa più difficile per il glucosio penetrare nelle cellule. Ciò può a sua volta portare a livelli elevati di glucosio nel sangue, che danneggiano i tessuti. È quanto accade nel diabete di tipo II, caratterizzato da una scarsa funzionalità dell’insulina e da livelli elevati di glucosio nel sangue.

Oltre a favorire l'ingresso del glucosio nelle cellule, l'insulina ha una serie di effetti sul metabolismo del glucosio e dei grassi. Per saperne di più su questi effetti dell'insulina, consulta l'articolo dedicato al tratto "Glicemia a digiuno".

PUNTI CHIAVE

• L'insulina è un ormone che permette al glucosio di passare dal flusso sanguigno alle cellule e ai tessuti.
• L'insulina è prodotta dal pancreas.
• Una ridotta produzione e secrezione di insulina può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue.
• Anche una scarsa sensibilità dei tessuti agli effetti dell'insulina può causare livelli elevati di glucosio.
• Nel tempo, livelli elevati di glucosio nel sangue possono danneggiare i tessuti e portare allo sviluppo del diabete di tipo II.

Come viene prodotta l'insulina?

L'insulina viene prodotta o «sintetizzata» da cellule specializzate presenti nel nostro pancreas, note come cellule beta.

La forma di insulina secreta nel flusso sanguigno, tuttavia, non è la stessa forma di insulina prodotta originariamente dalle cellule beta.

Nella prima fase della biosintesi dell'insulina, le cellule beta utilizzano il codice genetico (mRNA) dell'insulina per produrre una lunga catena proteica chiamata preproinsulina. Questa viene poi tagliata o «scissa» dagli enzimi per produrre una molecola intermedia più corta: la proinsulina.

La proinsulina viene quindi trasportata nelle vescicole secretorie o «granuli», dove viene scissa nella forma finale o «matura» dell'insulina, pronta per essere secreta nel flusso sanguigno. Il processo attraverso il quale la proinsulina viene convertita in insulina matura è noto come maturazione dell'insulina o elaborazione dell'insulina.

Le cellule beta sono in grado di produrre e secernere insulina con estrema rapidità in risposta all'aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Alcuni studi indicano che ogni cellula beta può sintetizzare oltre 3.000 nuove molecole di insulina al secondo.

La sintesi dell'insulina in dettaglio

Nel nucleo delle cellule beta, il gene dell'insulina viene attivato e le sue istruzioni vengono lette e utilizzate per produrre la proteina preproinsulina.

La preproinsulina è costituita da quattro catene corte di aminoacidi unite tra loro a formare un'unica catena lunga. Queste quattro catene subunità sono: la catena A, il peptide C, la catena B e il peptide segnale.

Fonte: Vasiljević, J., Torkko, J. M., Knoch, K. P. e Solimena, M. (2020). La produzione di insulina in condizioni di salute e di malattia. Diabetologia, 63(10), 1981-1989.

Il peptide segnale agisce in modo simile a una busta affrancata e indirizzata: indirizza la molecola di preproinsulina verso una parte diversa della cellula, il reticolo endoplasmatico (RE). Nel RE, un enzima (chiamato peptidasi di segnale) rimuove quindi la catena del peptide segnale dalla preproinsulina. Ciò lascia una molecola più corta, la proinsulina, costituita dalla catena A rimanente, dal peptide C e dalla catena B.

La proinsulina viene quindi trasportata in un'altra parte della cellula, l'apparato di Golgi, dove viene selezionata e imballata in vescicole o granuli secretori. All'interno dei granuli, un enzima chiamato PC1/3 ( proormone convertasi 1/3) scinde la catena del peptide C dalla molecola di proinsulina, lasciando una molecola di insulina matura composta dalle catene A e B rimanenti.

Fonte: Vasiljević, J., Torkko, J. M., Knoch, K. P. e Solimena, M. (2020). La produzione di insulina in condizioni di salute e di malattia. Diabetologia, 63(10), 1981-1989.

Quando i livelli di zucchero nel sangue aumentano dopo un pasto, le vescicole/i granuli secretori si fondono con la membrana esterna delle cellule beta, rilasciando insulina nel flusso sanguigno.

PUNTI CHIAVE

• L'insulina è prodotta dalle cellule beta del pancreas.
• L'insulina viene prodotta a partire da una molecola precursore chiamata preproinsulina.
• La preproinsulina viene convertita dagli enzimi in proinsulina.
• La proinsulina viene quindi convertita in insulina.
• Il processo di conversione della proinsulina in insulina è noto come elaborazione dell'insulina / maturazione dell'insulina.

Che cos'è il PC1/3?

PC1/3 sta per proormone convertasi 1/3 (nota anche come proproteina convertasi 1/3).

Questo enzima è responsabile della conversione della proinsulina in insulina (un processo noto anche come elaborazione/maturazione dell'insulina).

Abbiamo riscontrato la presenza di questo enzima anche nel gene PCSK1 e nel tratto genetico associato all'eccesso di cibo. Ciò è dovuto al fatto che, oltre alla regolazione dell'insulina, l'enzima PCSK1 è responsabile anche della produzione e dell'attivazione di altri ormoni coinvolti nel comportamento alimentare.

Attività della PC1/3 e metabolizzazione dell'insulina

Le variazioni nell'attività dell'enzima PC1/3 possono influire sulla nostra capacità di produrre e secernere insulina in risposta all'aumento dei livelli di glucosio nel sangue.

Se l'attività della PC1/3 diminuisce, la proinsulina viene convertita in insulina in modo meno efficiente. Di conseguenza, le cellule beta secernono nel flusso sanguigno quantità maggiori di proinsulina insieme all'insulina matura. Di conseguenza, i livelli di proinsulina nel flusso sanguigno risulteranno più elevati rispetto a quelli dell'insulina.

Un rapporto proinsulina/insulina più elevato è quindi un indicatore di una minore efficienza nel metabolismo dell'insulina e di una ridotta attività del PC1/3.

PUNTI CHIAVE

• Il PC1/3 è l'enzima che converte la proinsulina in insulina.
• Una minore attività del PC1/3 determina livelli di proinsulina più elevati rispetto a quelli dell'insulina (un rapporto proinsulina/insulina più alto).

Che cos'è la PCSK1?

Il gene PCSK1 codifica l'enzima PC1/3 (proormone convertasi 1/3), responsabile della trasformazione dell'insulina.

Le varianti del gene PCSK1 possono influire sull'attività dell'enzima PCSK1 e, di conseguenza, sull'efficienza del processo di elaborazione e maturazione dell'insulina.

PUNTI CHIAVE

• Il PCSK1 è il gene che codifica l'enzima PCSK1.
• Le varianti del gene PCSK1 possono influire sull'attività dell'enzima PCSK1 e, di conseguenza, sulla velocità di metabolizzazione dell'insulina.

In che modo le varianti del gene PCSK1 influenzano il metabolismo dell'insulina?

Un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide), indicato con la sigla rs6232, provoca una mutazione da A a G nel codice genetico dell'enzima PCSK1. Ciò dà origine a due diverse varianti, o «alleli», del PCSK1: l'allele «A» e l'allele «G».

L'allele "G" codifica per un enzima PC1/3 con un'attività significativamente ridotta; uno studio suggerisce infatti una riduzione dell'attività pari al 30%. A causa di questa ridotta attività, si ipotizza che l'allele "G" comprometta la conversione della proinsulina in insulina. In altre parole, ereditare l'allele "G" può comportare una minore efficacia nella trasformazione dell'insulina.

A questo proposito, alcuni studi hanno rilevato che i portatori dell’allele «G» presentano livelli più elevati di proinsulina (e rapporti proinsulina/insulina più elevati) in risposta agli aumenti della glicemia.

È interessante notare che i livelli basali di proinsulina non sono stati influenzati dalle varianti del gene PCSK1, ma, dopo l'assunzione di glucosio, i portatori dell'allele «G» hanno mostrato livelli di proinsulina più elevati. Ciò suggerisce che i portatori dell'allele «G» potrebbero presentare una minore efficienza nel metabolismo dell'insulina in condizioni di elevata richiesta di insulina (ad esempio dopo un pasto, quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano).

Ma quali sono le conseguenze di un'alterazione della sintesi dell'insulina?

Alcuni studi indicano che livelli più elevati di proinsulina, che costituiscono un indicatore di un'alterata elaborazione dell'insulina, sono predittivi di un peggioramento dei livelli elevati di glucosio nel sangue (iperglicemia) e dello sviluppo del diabete di tipo II.

Fonte: Gjesing, A. P., Vestmar, M. A., Jørgensen, T., Heni, M., Holst, J. J., Witte, D. R., ... & Pedersen, O. (2011). L'effetto delle varianti del gene PCSK1 sul girovita, sul rapporto vita-fianchi e sul metabolismo del glucosio è modificato dal sesso e dallo stato di tolleranza al glucosio. PloS one, 6(9), e23907.

Sebbene vi sia una scarsità di prove che colleghino direttamente l’allele «G» (rs6232) del gene PCSK1 a un aumento del rischio di diabete di tipo II, alcuni studi dimostrano che questo allele è associato a una maggiore circonferenza della vita e a un rapporto vita-fianchi più elevato, entrambi fattori di rischio per il diabete di tipo II. Il grafico di Forest riportato sopra, ad esempio, illustra l'associazione dell'allele "G" con un aumento del rapporto vita-fianchi, sulla base di una meta-analisi che ha coinvolto 27.786 individui.

Tuttavia, nonostante l'impatto negativo dell'allele «G» sulla metabolizzazione dell'insulina, è difficile prevedere l'effetto di questo allele sul controllo glicemico complessivo e sul rischio di diabete di tipo II. Il quadro è complesso, in parte perché vi sono prove che l'allele «G» sia anche associato a una maggiore sensibilità all'insulina e a livelli di glicemia a digiuno più bassi (e quindi più salutari) (come illustrato nella sezione seguente).  

PUNTI CHIAVE

• L'allele "G" del gene PCSK1 (rs6232) è associato a una ridotta attività dell'enzima PC1/3.
• L'allele "G" potrebbe compromettere il metabolismo dell'insulina e determinare livelli più elevati di proinsulina.
• Livelli più elevati di proinsulina possono essere un indicatore di una sintesi di insulina insufficiente e sono stati associati a uno scarso controllo della glicemia e al diabete di tipo II.
• È stato riscontrato che i portatori dell'allele "G" presentano una circonferenza della vita e un rapporto vita-fianchi più elevati, entrambi fattori di rischio per il diabete di tipo II.

In che modo le varianti del gene PCSK1 influenzano la sensibilità all'insulina?

La sensibilità all'insulina indica la capacità delle cellule di rispondere all'insulina.

Come accennato in precedenza, l'insulina è un ormone che consente ai tessuti (ad esempio il fegato e i muscoli scheletrici) di assorbire e utilizzare il glucosio presente nel sangue. Una scarsa sensibilità all'insulina indica quindi una ridotta capacità di questi tessuti di assorbire il glucosio in risposta al rilascio di insulina, il che, a sua volta, porta a livelli più elevati di glucosio nel sangue.

Una delle tecniche sperimentali utilizzate per misurare la sensibilità all'insulina è il metodo del «glucose clamp ». In termini semplici, questo metodo consiste nell'infondere sia insulina che glucosio nel flusso sanguigno fino a raggiungere uno stato stazionario, in cui la velocità di infusione del glucosio è pari alla quantità di glucosio assorbita dai tessuti. Una maggiore quantità di insulina necessaria per raggiungere lo stato stazionario (o una concentrazione di glucosio nel sangue più elevata in tale stato) è indicativa di una minore sensibilità all'insulina.

Fonte: Muniyappa, R., & Madan, R. (2018). Valutazione della sensibilità e della resistenza all'insulina nell'uomo. Endotext [Internet].

Utilizzando la tecnica del clamp sopra menzionata, uno studio condotto su 512 soggetti tedeschi ha rilevato che i portatori dell’allele «G» del gene PCSK1 presentavano una maggiore (cioè migliore) sensibilità all’insulina. Analogamente, come illustrato nei grafici sottostanti, presentavano anche livelli di glucosio più bassi 120 minuti dopo l’assunzione di una dose di glucosio e punteggi HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance) più bassi – entrambi indicatori di una maggiore sensibilità all’insulina.  

Fonte: Heni, M., Haupt, A., Schäfer, S. A., Ketterer, C., Thamer, C., Machicao, F., ... & Fritsche, A. (2010). Associazione tra i SNP del gene PCSK1 associati al rischio di obesità e la sensibilità all'insulina e la conversione della proinsulina. BMC Medical Genetics, 11(1), 1-8.

I due risultati osservati nei portatori dell'allele G – da un lato una maggiore sensibilità all'insulina (che ha un effetto protettivo contro il diabete di tipo II) e, dall'altro, un'alterata elaborazione dell'insulina e livelli più elevati di proinsulina (che potrebbero aumentare il rischio di diabete di tipo II) – sembrano difficili da conciliare.

Poiché l'enzima PC1/3 agisce su diverse molecole precursori (non solo sulla proinsulina), è possibile che la minore attività di PC1/3 (conferita dall'allele «G» del gene PCSK1) influisca anche su altre molecole correlate alla funzione dell'insulina, aumentando così la sensibilità all'insulina.

Inoltre, data la correlazione tra l’allele «G» e l’obesità (vedi il blog su PCSK1 e l’eccesso di cibo) e una circonferenza della vita più ampia, i ricercatori hanno ipotizzato che l’allele «G» possa favorire una forma di obesità metabolicamente sana, caratterizzata da obesità con normale sensibilità all’insulina. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa ipotesi.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "G" è stato associato a una maggiore sensibilità all'insulina.
• Poiché l'allele «G» è associato sia a un'alterata elaborazione dell'insulina sia a una maggiore sensibilità all'insulina, è difficile prevedere l'effetto di questo allele sul rischio di diabete di tipo II.

Il tuo tratto relativo alla metabolizzazione dell'insulina (PCSK1)

Il tuo tratto relativo al metabolismo dell'insulina (PCSK1) esamina le varianti del gene PCSK1 determinate dal polimorfismo rs6232. A seconda dei risultati del tuo test del DNA, verrai classificato in uno dei tre gruppi seguenti:

• Compromissione della metabolizzazione dell'insulina: possiedi due copie dell'allele «G», associato a una minore attività dell'enzima PC1/3 e a una conversione meno efficiente della proinsulina in insulina.

• Riduzione moderata della capacità di metabolizzare l'insulina: possiedi una copia dell'allele «G», associato a una minore attività dell'enzima PC1/3 e a una conversione meno efficiente della proinsulina in insulina.

• Metabolismo dell'insulina normale: non sei portatore dell'allele «G», associato a una minore attività dell'enzima PC1/3 e a una conversione meno efficiente della proinsulina in insulina.

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