Che cos'è il recettore della melanocortina 4?

Il recettore della melanocortina 4 (MC4R) è un recettore presente su neuroni specializzati del cervello che controllano l'assunzione di cibo e l'equilibrio energetico. Gli MC4R svolgono quindi un ruolo fondamentale nella regolazione dell'appetito, del comportamento alimentare e del peso corporeo.  

L'attivazione dei recettori MC4 nel cervello comporta in genere una riduzione dell'assunzione di cibo e un aumento del dispendio energetico. Al contrario, l'inibizione dei recettori MC4 comporta un aumento dell'assunzione di cibo e una riduzione del dispendio energetico.

Come vedremo nelle sezioni seguenti, le mutazioni genetiche che compromettono la funzione del gene MC4R possono influire sul comportamento alimentare e sul rischio di obesità. A questo proposito, alcune mutazioni rare che comportano una perdita totale della funzione del gene MC4R possono causare la carenza di MC4R, una forma rara di obesità grave caratterizzata da fame e appetito eccessivi (iperfagia) che insorge nel primo anno di vita.

In che modo il recettore della melanocortina 4 regola l'assunzione di cibo e il peso?

Come spiegato negli articoli dedicati alla proteina PCSK1, all'eccesso di cibo e alla resistenza alla leptina, al centro del cervello si trova una piccola struttura, nota come ipotalamo, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell'equilibrio energetico, ovvero nel bilanciare l'energia assunta attraverso l'alimentazione con quella consumata dall'organismo attraverso l'attività fisica e i processi metabolici.

Più precisamente, una parte dell'ipotalamo denominata nucleo arcuato ( ARC) contiene due popolazioni distinte di neuroni che stimolano o inibiscono l'assunzione di cibo:

• I neuroni POMC – che inibiscono l'appetito
• Neuroni AgRP/NPY – che stimolano l'appetito

Quando i neuroni POMC dell'ipotalamo vengono stimolati – ad esempio dagli ormoni intestinali come il PYY e il GLP-1, oppure dalla leptina, un ormone prodotto dalle cellule adipose – essi producono un ormone soppressore dell'appetito, detto «anorexigenico», chiamato α-MSH (ormone stimolante i melanociti alfa).

L'α-MSH si lega quindi ai recettori della melanocortina 4 (MC4R) presenti su diversi neuroni (“di secondo ordine”) in un’altra regione dell’ipotalamo, il nucleo paraventricolare (PVN). Quando l’α-MSH si lega ai neuroni MC4R e li attiva, questi inviano segnali a circuiti cerebrali più ampi che agiscono per ridurre l’assunzione di cibo e provocare cambiamenti metabolici che aumentano il dispendio energetico.

Fonte: Ramos-Molina, B., Martin, M. G. e Lindberg, I. (2016). Varianti del gene PCSK1 e obesità umana. Progress in molecular biology and translational science, 140, 47-74.

Al contrario, quando i neuroni AgRP/NPY nell’ipotalamo vengono stimolati, ad esempio dall’ormone intestinale grelina, rilasciano un ormone stimolante l’appetito, o «oressigenico», chiamato AgRP (peptide correlato all’Agouti). L'AgRP è ciò che viene definito un "agonista inverso" del recettore della melanocortina 4 (MC4R). Quando si lega all'MC4R, inibisce la segnalazione da parte del neurone MC4R. Poiché l'effetto soppressivo dell'MC4R sull'assunzione di cibo viene ridotto, ciò porta ad un aumento dell'appetito e dell'assunzione di cibo.

Fonte: Kühnen, P., Krude, H. e Biebermann, H. (2019). Segnalazione del recettore della melanocortina-4: importanza per la regolazione del peso e il trattamento dell'obesità. Trends in molecular medicine, 25(2), 136-148.

In generale, il MC4R consente al cervello di integrare i segnali ormonali provenienti dai tessuti periferici, come lo stomaco, l'intestino, il pancreas e il tessuto adiposo, per poi regolare di conseguenza l'appetito, il metabolismo e l'assunzione di cibo.

In altre parole, possiamo affermare che il recettore MC4R è fondamentale per l'omeostasi energetica. Come spiegato nell'articolo su PCSK1 e la tendenza all'eccesso alimentare, l'omeostasi si riferisce al mantenimento di un ambiente interno stabile. Per quanto riguarda l'energia, l'omeostasi comporta il mantenimento di un equilibrio tra l'apporto energetico (attraverso il consumo di calorie presenti negli alimenti), l'accumulo di energia (mediante lo stoccaggio di energia chimica nei tessuti adiposi) e il dispendio energetico (bruciando calorie per varie reazioni chimiche che sostengono la vita e il movimento).

Grazie anche a questi meccanismi omeostatici basati sulla segnalazione dell'MC4R, tendiamo a sentirci sazi e a smettere di mangiare dopo aver consumato una certa quantità di cibo. Quando immagazziniamo energia nei depositi di grasso, le nostre cellule adipose secernono la leptina che, attivando gli MC4R, agisce in genere per sopprimere l'assunzione di cibo e frenare l'aumento di peso eccessivo. A lungo termine, ciò significa che il nostro peso corporeo e la nostra massa grassa tendono a mantenersi intorno a un punto di equilibrio stabile.

Una compromissione della segnalazione dell'MC4R, tuttavia, può alterare la normale omeostasi energetica e la regolazione del peso corporeo. Ad esempio, come abbiamo accennato in precedenza, alcune rare mutazioni che causano una perdita di funzionalità dell'MC4R provocano grave obesità infantile, appetito eccessivo e un aumento della massa grassa. Anche cambiamenti più lievi nella funzionalità dell'MC4R possono avere effetti modesti sull'omeostasi energetica, sul peso corporeo e sul rischio di obesità.

Fonte: Shen, W. J., Yao, T., Kong, X., Williams, K. W. e Liu, T. (2017). Neuroni della melanocortina: molteplici vie di regolazione del metabolismo. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, 1863(10), 2477-2485.

Oltre a regolare il bilancio energetico, la segnalazione dell'MC4R svolge un ruolo anche nel controllo della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, del metabolismo del glucosio e dei lipidi e della funzione riproduttiva.

Che cos'è il gene MC4R?

Il gene MC4R codifica il recettore della melanocortina 4 (proteina MC4R).

Negli ultimi vent'anni circa, il gene MC4R ha suscitato notevole interesse come gene candidato nell'ambito dell'obesità. Nel 1997, alcuni ricercatori hanno inattivato, o "knockout", il gene MC4R nei topi, scoprendo che ciò ne causava l'obesità, con un'eccessiva assunzione di cibo, livelli elevati di insulina e livelli elevati di glucosio nel sangue.

Poco dopo, nel 1998, sono state identificate mutazioni del gene MC4R in bambini affetti da obesità grave a esordio infantile. È stato scoperto che queste mutazioni causano una perdita completa della funzione della proteina MC4R (nota come deficit di MC4R), compromettendo così gravemente la segnalazione dell’MC4R nel cervello. Il grafico sottostante mostra l'andamento del peso corporeo di un bambino di 4 anni portatore di una mutazione MC4R con perdita completa di funzione nell'ambito dello studio sopra citato.

Fonte: Yeo, G. S., Farooqi, I. S., Aminian, S., Halsall, D. J., Stanhope, R. G. e O'Rahilly, S. (1998). Una mutazione con spostamento del frame nel gene MC4R associata all'obesità umana a trasmissione dominante. Nature Genetics, 20(2), 111-112.

Da allora, in soggetti obesi sono state identificate oltre 200 diverse mutazioni all’interno del gene MC4R. Si stima che queste mutazioni siano presenti in circa il 2-5% dei bambini gravemente obesi e nell'1% degli adulti gravemente obesi (l'obesità grave è tipicamente definita come un BMI > 35^kg/m²). Pertanto, la carenza di MC4R è considerata la forma più comune di obesità monogenica (ovvero l'obesità causata da mutazioni all'interno di un singolo gene).

Non tutte le mutazioni del gene MC4R causano però un deficit di MC4R e un’obesità grave di origine monogenica. Alcune mutazioni del gene MC4R possono ridurre l’espressione della proteina MC4R e aumentare leggermente il rischio di obesità comune (ovvero il principale tipo di obesità causato da molteplici fattori genetici e legati allo stile di vita). Altre mutazioni del gene MC4R possono invece avere un effetto protettivo contro l’obesità comune, potenziando la segnalazione dell’MC4R nel cervello. Discuteremo questi diversi tipi di mutazioni in modo più dettagliato nella sezione seguente.

Quali sono i diversi tipi di mutazioni del gene MC4R?

Le mutazioni sono semplicemente variazioni nella sequenza del nostro DNA. I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), che analizziamo presso FitnessGenes, sono un tipo particolare di mutazione che comporta variazioni di una singola lettera (nucleotide) nel codice del DNA.

Per semplificare, useremo i termini «SNP» e «mutazione» in modo intercambiabile. A rigor di termini, tuttavia, gli SNP comportano solo variazioni di una singola lettera (un singolo nucleotide) e sono presenti in più dell’1% della popolazione.

Prima di descrivere i diversi tipi di mutazioni del gene MC4R, è opportuno ripercorrere alcuni concetti fondamentali di genetica.

I geni sono segmenti di DNA che codificano le proteine. Le proteine, che comprendono enzimi, proteine strutturali e recettori come il recettore della melanocortina 4 (MC4R), sono costituite da catene di singoli aminoacidi collegati tra loro.

Il diagramma sottostante mostra la sequenza di aminoacidi che compongono la proteina MC4R.

Fonte: Farooqi, I. S., Yeo, G. S., Keogh, J. M., Aminian, S., Jebb, S. A., Butler, G., ... & O’Rahilly, S. (2000). Eredità dominante e recessiva dell’obesità patologica associata a deficit del recettore della melanocortina 4. The Journal of clinical investigation, 106(2), 271-279.

Mutazioni missenso

Ogni amminoacido presente in una proteina è codificato da una sequenza di tre nucleotidi (lettere) nella sequenza di DNA di un gene. Queste sequenze di tre lettere sono chiamate codoni. Ad esempio, il codone G, T, A nella sequenza di DNA del gene MC4R codifica per l'amminoacido valina (V).

La sequenza esatta delle lettere/codoni nel codice genetico di un gene (ovvero la sequenza esatta delle lettere A, C, G, T) determina quindi la sequenza precisa degli amminoacidi che compongono una proteina.

Di conseguenza, le alterazioni del codice genetico (in altre parole, le mutazioni) possono modificare la sequenza degli amminoacidi che compongono una proteina. Alcune mutazioni, note come mutazioni missenso, provocano la sostituzione di un amminoacido con un altro.

Fonte: Kasper, C. K., & Buzin, C. H. (2008). Genetica dell'emofilia A e B: un'introduzione per i medici, 2009. Southland Publications.

L'immagine qui sopra, ad esempio, mostra come una mutazione da T a A nel codice del DNA (nel secondo codone da sinistra) determini un cambiamento dell'amminoacido da cisteina a serina.

Per quanto riguarda il gene MC4R, sono state identificate oltre un centinaio di mutazioni missenso. Ad esempio, una sostituzione G-->C nel codice del DNA porta alla sostituzione dell'aminoacido valina (V) con un altro aminoacido, l'isoleucina (I). Ciò avviene in una posizione specifica (103) nella sequenza aminoacidica che costituisce la proteina MC4R. Questa mutazione missenso è quindi indicata come V103I ed è evidenziata da un ovale nel diagramma della sequenza aminoacidica dell'MC4R riportato in precedenza.

Mutazioni con perdita di funzione vs mutazioni con acquisizione di funzione

Alcune variazioni aminoacidiche causate da mutazioni missenso possono compromettere la funzione della proteina o ridurne la produzione («espressione»). Queste mutazioni sono note come mutazioni con perdita di funzione (LoF).

A questo proposito, è stato dimostrato che diverse mutazioni missenso nel gene MC4R compromettono la funzione della proteina MC4R e, di conseguenza, la segnalazione dell'MC4R. Ad esempio, è stato dimostrato che la mutazione missenso S136P, che comporta la sostituzione dell'aminoacido serina con la prolina, ostacola in modo significativo la funzione dell'MC4R.

Tuttavia, non tutte le mutazioni missenso e le variazioni aminoacidiche sono deleterie per la funzione delle proteine. Alcune sostituzioni aminoacidiche possono infatti potenziare la funzione e l'attività delle proteine. Queste mutazioni sono note come mutazioni con guadagno di funzione (GoF).

È stato dimostrato che alcune mutazioni missenso del gene MC4R potenziano la funzione e l'attività della proteina MC4R. Ad esempio, è stato dimostrato che la mutazione missenso V103I potenzia la segnalazione dell'MC4R quando il recettore viene stimolato.

Vale la pena sottolineare che alcune mutazioni missenso nel gene MC4R non sembrano influire direttamente sull'attività del recettore MC4. Queste mutazioni vengono talvolta definite mutazioni di tipo wild-type (WT).  

Mutazioni senza senso

Non tutte le sequenze di tre nucleotidi (codoni) presenti in un tratto di DNA codificano per gli amminoacidi. Alcune sequenze di tre nucleotidi sono note come codoni di stop: segnano la fine di una catena proteica e indicano alla cellula di interrompere la lettura delle istruzioni del DNA e di terminare la produzione della proteina.

Alcune mutazioni, note come mutazioni nonsense, possono introdurre prematuramente un codone di stop in una sequenza di DNA. Ciò comporta la produzione di una catena proteica più corta. Una catena proteica più corta del normale, in genere, non è in grado di funzionare correttamente. Di conseguenza, le mutazioni nonsense tendono ad essere mutazioni con perdita di funzione.

In linea con quanto sopra, sono state individuate diverse mutazioni nonsense nel gene MC4R, che hanno dimostrato di compromettere la funzione e la segnalazione del recettore MC4R. Alcune rare mutazioni nonsense del gene MC4R possono causare una perdita completa della funzione del recettore MC4, provocando così una carenza di MC4R, caratterizzata da grave obesità a esordio infantile, fame eccessiva e maggiore massa grassa.

Mutazioni con spostamento del quadro di lettura

Alcuni tipi di mutazioni comportano l'inserimento o la delezione di nucleotidi (lettere) nel codice del DNA. Questi inserimenti o delezioni possono influire sul «quadro di lettura» di un gene, ovvero sul modo in cui la sequenza di DNA viene letta e convertita in aminoacidi dal meccanismo cellulare responsabile della sintesi delle proteine. Tali mutazioni sono note come mutazioni con spostamento del quadro di lettura.

Prendiamo ad esempio la seguente sequenza di DNA:

G, T, A, G, T, A…

Come spiegato in precedenza, gli amminoacidi sono codificati da sequenze di tre lettere del DNA (chiamate codoni). Come abbiamo già accennato, la sequenza/codone G, T, A codifica per l'amminoacido valina. Leggendo da sinistra a destra, la sequenza completa sopra riportata codifica quindi per due valine in una catena proteica.

Se una mutazione con spostamento del quadro di lettura inserisce la lettera «T» nel gene sopra indicato, la nuova sequenza di DNA sarà la seguente:

T, G, T, A, G, T, A…

Tuttavia, poiché il meccanismo cellulare legge il DNA in segmenti di tre lettere, la nuova sequenza di DNA codificherà ora aminoacidi completamente diversi. Leggendo da sinistra a destra, la nuova sequenza codifica per la cisteina (T, G, T), seguita dalla serina (A, G, T).

Fonte: Shaw, H., Hussein, S. e Helgert, H. (2011). Protocolli di sicurezza basati sulla genomica: dal testo in chiaro alla proteina cifrata. International Journal on Advances in Security, 4(1).

L'immagine qui sopra è un altro esempio di mutazione con spostamento del quadro di lettura, in cui l'inserimento di un nucleotide "G" in più determina la produzione di una sequenza di aminoacidi completamente diversa.

Modificando la sequenza aminoacidica e/o introducendo codoni di stop che interrompono la sintesi proteica, le mutazioni con spostamento del frame possono alterare in modo significativo la struttura e la funzione delle proteine. In molti casi, la proteina codificata risulta completamente non funzionale.

In linea con quanto sopra, rare mutazioni con spostamento del frame nel gene MC4R causano una perdita completa della funzione del recettore MC4, dando origine a un deficit di MC4R. Ad esempio, la delezione CTCT, illustrata nel diagramma sopra riportato, è stata una delle prime mutazioni individuate in soggetti affetti da obesità monogenica grave a esordio infantile.

Sono state scoperte centinaia di mutazioni diverse nel gene MC4R. In linea di massima, queste possono essere classificate come:

• mutazioni missenso con acquisizione di funzione

• mutazioni missenso con perdita di funzione

• mutazioni senza senso con perdita di funzione

• mutazioni con perdita di funzione dovute a spostamento del codone

• mutazioni missenso simili al tipo selvatico

Queste diverse mutazioni del gene MC4R sono illustrate nel diagramma riportato di seguito:  

Fonte: Lotta, L. A., Mokrosiński, J., de Oliveira, E. M., Li, C., Sharp, S. J., Luan, J. A., ... & Farooqi, I. S. (2019). Le varianti MC4R con guadagno di funzione nell'uomo mostrano un bias di segnalazione e proteggono dall'obesità. Cell, 177(3), 597-607.

Mutazioni rare vs mutazioni comuni

Possiamo anche classificare le mutazioni in base alla loro diffusione nella popolazione. Nel gene MC4R sono state identificate oltre 200 mutazioni diverse, la cui frequenza nella popolazione varia notevolmente.

Quando si verifica una mutazione nel gene MC4R, si crea una variante del gene, detta «allele». Il termine «frequenza dell’allele variante» o «frequenza dell’allele minore» indica la percentuale della popolazione che possiede almeno una copia della variante mutata del gene.

Uno studio condotto su 61 mutazioni del gene MC4R in un campione di 0,5 milioni di persone proveniente dal database della UK Biobank ha rilevato che la frequenza degli alleli varianti variava dallo 0,0001% al 2%.

Ciò significa che alcune mutazioni sono estremamente rare, presentandosi in 1 persona su 10.000, mentre altre, come la mutazione V103L, che si riscontra in 1 persona su 50, sono relativamente comuni.

Il confine esatto tra «raro» e «comune» è in gran parte arbitrario e varia a seconda degli studi e dei ricercatori. Molti ricercatori hanno utilizzato una soglia dell'1%, per cui:

• Rare MC4R mutations – present in < 1% of the population.

• Mutazioni comuni del gene MC4R – presenti in almeno l'1% della popolazione.

Anche il tuo MC4R e il tratto dell'obesità utilizzeranno questa classificazione.

Le mutazioni del gene MC4R che causano una perdita completa della funzione del recettore MC4 e portano a un deficit di MC4R e a una grave forma di obesità monogenica a esordio infantile sono tutte rare e si ritiene che siano presenti nello 0,2% della popolazione.

Mutazioni del gene MC4R analizzate in relazione a questo tratto

Il vostro studio sul gene MC4R e sul tratto dell'obesità prende in esame diverse mutazioni presenti all'interno e nei pressi del gene MC4R. Per semplificare, abbiamo tralasciato la distinzione tra mutazioni missenso, nonsense e con spostamento del frame di lettura, classificando le mutazioni del gene MC4R in «guadagno di funzione vs perdita di funzione» e «rare vs comuni».

I risultati ti diranno quindi se sei portatore dei seguenti geni:

• Rare loss-of-function mutations – that are present in <1% of the population and severely impair MC4 receptor signalling. These are linked to MC4R deficiency and monogenic obesity.

• Rare gain-of-function mutations – that are present in <1% of the population and enhance MC4 receptor signalling. These are linked to a lower risk of common (i.e. not caused by mutations in a single gene) obesity (explained in the next section).

• Mutazioni comuni con perdita di funzione – presenti in almeno l’1% della popolazione e che compromettono la segnalazione del recettore MC4. Queste mutazioni non causano un deficit di MC4R, ma sono associate a un rischio maggiore di obesità comune.

• Mutazioni comuni con guadagno di funzione – presenti in almeno l’1% della popolazione e che potenziano la segnalazione del recettore MC4 – sono associate a un minor rischio di obesità comune.

In che modo le varianti del gene MC4R influenzano il rischio di obesità?

Le varianti del gene MC4R sono state associate sia a un aumento che a una diminuzione del rischio di obesità, a seconda che si tratti di mutazioni con guadagno o perdita di funzione.

In linea di massima, si è osservata la seguente tendenza:

• Mutazioni con guadagno di funzione: potenziano la segnalazione dell'MC4R e riducono il rischio di obesità.

• Le mutazioni con perdita di funzione compromettono la segnalazione dell'MC4R e aumentano il rischio di obesità.

A questo proposito, uno studio condotto su 500.000 soggetti provenienti dal database della UK Biobank ha analizzato 61 varianti del gene MC4R e ha esaminato la loro correlazione con l'IMC, l'obesità e l'obesità grave.

Come illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni del gene MC4R con guadagno di funzione hanno un effetto protettivo contro l'obesità, essendo significativamente associate a un indice di massa corporea (BMI) più basso e a una minore probabilità di sviluppare obesità (BMI >^{30 kg/m²}) e obesità grave (BMI > 40 kg/m²).

Al contrario, le mutazioni del gene MC4R con perdita di funzione sono state associate a un indice di massa corporea (BMI) più elevato e a un rischio maggiore di obesità e obesità grave.

Fonte: Lotta, L. A., Mokrosiński, J., de Oliveira, E. M., Li, C., Sharp, S. J., Luan, J. A., ... & Farooqi, I. S. (2019). Le varianti MC4R con guadagno di funzione nell'uomo mostrano un bias di segnalazione e proteggono dall'obesità. Cell, 177(3), 597-607.

Questi risultati sono comprensibili, dato il ruolo del recettore MC4 nel controllo dell'assunzione di cibo e dell'equilibrio energetico. Come discusso nella sezione "In che modo il recettore della melanocortina 4 regola l'assunzione di cibo?", i neuroni MC4R agiscono per sopprimere l'appetito e l'assunzione di cibo, aumentando al contempo il dispendio energetico. Si prevede quindi che le mutazioni con guadagno di funzione che potenziano l'attività dell'MC4R e la segnalazione dell'MC4R nel cervello rafforzino la soppressione dell'assunzione di cibo, il che avrebbe un effetto protettivo contro l'obesità.

Al contrario, si prevede che le mutazioni con perdita di funzione che riducono o annullano l'attività dell'MC4R indeboliscano l'effetto soppressivo dei neuroni MC4R sull'assunzione di cibo e sull'appetito. Si prevede quindi che tali mutazioni favoriscano l'assunzione di cibo e aumentino il rischio di obesità.  

Non tutte le mutazioni con guadagno o perdita di funzione avranno lo stesso effetto sul recettore MC4 e sul rischio di obesità. Le mutazioni con perdita di funzione che compromettono completamente la funzione del recettore MC4, causando così una carenza di MC4R, hanno un'elevata probabilità di provocare un'obesità grave di tipo monogenico.

Altre mutazioni con perdita di funzione che hanno un effetto meno grave sulla funzione del recettore MC4, ad esempio riducendone leggermente l'espressione, potrebbero aumentare in misura modesta il rischio di obesità comune. L'effetto preciso sul rischio di obesità varia quindi a seconda della mutazione specifica e del suo impatto sul recettore MC4 e su altre vie biologiche.

Utilizzando termini scientifici, si dice che le mutazioni / varianti genetiche del gene MC4R presentano una penetranza variabile. La penetranza è definita come la percentuale di individui che sono portatori di una specifica variante genetica ed esprimono anche il tratto associato a quel gene. (Il termine «tratto», in questo contesto, si riferisce a un insieme di caratteristiche osservabili).

Per quanto riguarda il tratto dell'obesità (IMC >^{30 kg/m²}): se una determinata variante del gene MC4R ha una penetranza del 75%, allora, in un gruppo di 100 individui portatori di tale variante, ci si aspetterebbe che 75 di essi fossero obesi.

Fonte: Chami, N., Preuss, M., Walker, R. W., Moscati, A. e Loos, R. J. (2020). Il ruolo della suscettibilità poligenica all’obesità tra i portatori di mutazioni patogene nel gene MC4R nella popolazione della UK Biobank. PLoS Medicine, 17(7), e1003196.

A questo proposito, un altro studio che ha utilizzato i dati della banca dati UK Biobank ha esaminato la penetranza di varie mutazioni del gene MC4R e il loro effetto sul rischio di obesità. Come illustrato nel grafico sopra, si osserva una notevole variabilità sia nella penetranza che nell’effetto sul rischio di obesità. L’effetto (OR) si riferisce all’odds ratio dell’obesità, ovvero alla probabilità che una persona portatrice della mutazione sia obesa rispetto a quella di avere un peso normale.

Mutazioni rare con perdita di funzione e rischio di obesità

Le rare mutazioni con perdita di funzione analizzate in relazione a questo tratto causano in genere una perdita completa della funzione del gene MC4R (deficit di MC4R) e sono associate a un'obesità monogenica grave a esordio infantile.

In linea generale, queste mutazioni rare presentano un’elevata penetranza: se si eredita la mutazione, c’è un’alta probabilità di diventare obesi. In linea con quanto detto, il già citato studio della UK Biobank ha rilevato che, tra gli individui portatori di almeno una delle undici mutazioni MC4R ad alta penetranza con perdita di funzione, l’85% era in sovrappeso o obeso.

Un altro ampio studio condotto su soggetti europei e sui loro familiari ha rilevato una penetranza del 40% negli adulti con deficit di MC4R di età superiore ai 52 anni, del 60% negli adulti di età compresa tra i 18 e i 52 anni e del 79% nei bambini. Il fatto che le mutazioni del gene MC4R con perdita di funzione presentino una penetranza minore con l’aumentare dell’età evidenzia il ruolo dei fattori ambientali nello sviluppo dell’obesità. Analogamente, ciò concorda con le osservazioni cliniche secondo cui alcuni sintomi della carenza di MC4R, come l’estrema fame (iperfagia), diventano meno gravi con l’età.

Mutazioni rare con acquisizione di funzione e rischio di obesità

Come spiegato in precedenza, le mutazioni del gene MC4R con guadagno di funzione sono state associate a un minor rischio di obesità comune. Alcune ricerche hanno dimostrato che le mutazioni rare con guadagno di funzione, definite come quelle che si verificano in meno dell’1% della popolazione, sono associate a una riduzione del rischio di obesità che può arrivare fino al 50%.

L'impatto esatto di queste mutazioni con guadagno di funzione sul rischio di obesità dipenderà dal tipo e dal numero di alleli mutanti ereditati. A questo proposito, è stato dimostrato che ereditare due alleli con guadagno di funzione ha un effetto protettivo maggiore contro l'obesità rispetto all'eredità di un solo allele.

Mutazioni comuni con perdita di funzione e rischio di obesità

Le mutazioni comuni con perdita di funzione tendono ad essere mutazioni missenso che riducono l'espressione del recettore MC4 piuttosto che annullarne completamente la funzione. Queste mutazioni comuni, presenti nell'1% o più della popolazione, sono state associate a un aumento del rischio di obesità comune.

Ad esempio, essere portatori di due copie di una comune mutazione con perdita di funzione del gene MC4R, la rs17782313, è stato associato a un rischio di obesità superiore del 64%. Naturalmente, l'impatto esatto delle comuni mutazioni con perdita di funzione sul rischio di obesità dipenderà dal tipo e dal numero di alleli mutanti ereditati.  

Mutazioni comuni con guadagno di funzione e rischio di obesità

Le mutazioni comuni con guadagno di funzione, presenti nell'1% o più della popolazione, sono state associate a un minor rischio di obesità.

In un'analisi dei dati della UK Biobank, una mutazione comune di tipo "guadagno di funzione", la V103I, presente nel 2% della popolazione oggetto dello studio, è risultata associata a un rischio inferiore del 23% e del 31% di obesità (BMI >^{30 kg/m²}) e di obesità grave (BMI >^{40 kg/m²}), rispettivamente.  

Anche in questo caso, il numero e il tipo di alleli comuni con guadagno di funzione ereditati influenzeranno il rischio complessivo di obesità.

Impatto di altri fattori genetici

È importante sottolineare, per questo e per ogni altro tratto di FitnessGenes, che i singoli geni non agiscono in modo isolato e che l'impatto delle varianti di un singolo gene su un risultato (ad esempio, il rischio di obesità) è fortemente influenzato da altri geni.

In linea con questa osservazione, uno studio ha esaminato soggetti di peso normale portatori di rare mutazioni del gene MC4R con perdita di funzione. Questi soggetti sembravano aver “sfidato” le loro varianti del gene MC4R associate all’obesità grave e presentavano un BMI nella norma (18-25 kg/m²).

I ricercatori hanno raccolto i dati relativi a 351.597 altre varianti genetiche (cioè diverse dal gene MC4R) associate all'IMC per calcolare un punteggio di rischio poligenico per l'obesità. Punteggi di rischio poligenico più elevati indicano che una persona presenta diverse varianti genetiche che contribuiscono ad aumentare il rischio di obesità. Al contrario, punteggi di rischio poligenico più bassi indicano che una persona presenta un numero minore di queste varianti di rischio e/o un numero maggiore di varianti genetiche associate a un minor rischio di obesità.

Fonte: Chami, N., Preuss, M., Walker, R. W., Moscati, A. e Loos, R. J. (2020). Il ruolo della suscettibilità poligenica all’obesità tra i portatori di mutazioni patogene nel gene MC4R nella popolazione della UK Biobank. PLoS Medicine, 17(7), e1003196.

Come illustrato nel grafico sopra, i ricercatori hanno riscontrato che i soggetti di peso normale portatori di mutazioni del gene MC4R presentavano punteggi di rischio poligenico per l'obesità (_PRSBMI) significativamente più bassi. Rispetto ai portatori di mutazioni del gene MC4R obesi, i portatori di peso normale presentavano punteggi di rischio poligenico inferiori di oltre 1 deviazione standard.

Questo risultato suggerisce che, sebbene le mutazioni del gene MC4R con perdita di funzione possano avere un impatto significativo sul rischio di obesità, tale effetto può essere contrastato o compensato da altre varianti genetiche presenti nel genoma di un individuo.

Sebbene non sia stato verificato esplicitamente in questo studio, è probabile che l’effetto protettivo delle mutazioni MC4R con guadagno di funzione sul rischio di obesità possa essere compensato anche da altre varianti genetiche che favoriscono l’obesità.  

Il tuo MC4R e il tratto dell'obesità

Il vostro test sul gene MC4R e sul tratto dell'obesità esamina diverse mutazioni all'interno del gene MC4R, comprese sia mutazioni rare che comuni di perdita di funzione e di guadagno di funzione che, rispettivamente, compromettono o potenziano la segnalazione del recettore MC4.

A seconda delle varianti che presenti, verrai classificato in uno dei seguenti gruppi:

• Aumento della funzione del gene MC4R: sei portatore di rare mutazioni con aumento della funzione associate a un minor rischio di obesità.

• Funzionalità ridotta del gene MC4R – sei portatore di rare mutazioni con perdita di funzione associate a deficit di MC4R e a obesità monogenica grave a esordio infantile.

• Funzionalità complessa del gene MC4R: sei portatore sia di mutazioni rare con perdita di funzione che di mutazioni con acquisizione di funzione. È difficile prevedere l'impatto complessivo di queste mutazioni sul rischio di obesità.

• Funzionalità dell'MC4R moderatamente aumentata: sei portatore di mutazioni comuni con guadagno di funzione associate a un minor rischio di obesità.

• Funzionalità dell'MC4R moderatamente ridotta: sei portatore di mutazioni comuni con perdita di funzionalità associate a un aumento del rischio di obesità.

• Funzionalità dell'MC4R leggermente ridotta – sei portatore di mutazioni comuni con perdita di funzionalità associate a un rischio di obesità leggermente più elevato (ovvero, possiedi un numero inferiore di alleli di rischio rispetto al gruppo con «funzionalità dell'MC4R moderatamente ridotta»).

• Funzionalità complessa del gene MC4R: sei portatore sia di mutazioni comuni con perdita di funzione che di mutazioni con guadagno di funzione. È difficile prevedere l'impatto complessivo di queste mutazioni sul rischio di obesità.

• Funzionalità media del gene MC4R: non presenti né mutazioni con perdita di funzionalità né mutazioni con acquisizione di funzionalità (tra quelle analizzate per questo tratto).

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