Che cos'è la lipoproteina (a)?

La lipoproteina (a), spesso abbreviata in Lp(a), è un tipo di particella che trasporta il colesterolo nel flusso sanguigno.

È una delle sette classi di lipoproteine, particelle che trasportano i lipidi (cioè i grassi e il colesterolo) nel flusso sanguigno tra i diversi tessuti, quali l'intestino, il fegato, i muscoli scheletrici e il tessuto adiposo.

Abbiamo già parlato delle lipoproteine negli articoli dedicati al tratto «Colesterolo e invecchiamento » e al tratto «Livello dei lipidi nel sangue (APOA5) ». Invitiamo i lettori a consultare questi articoli per ulteriori approfondimenti.

Fonte: Chaudhary, J., Bower, J. e Corbin, I. R. (2019). Veicoli lipoproteici per la somministrazione di farmaci antitumorali: fondamenti e motivazioni. International Journal of Molecular Sciences, 20(24), 6327.

Per riassumere brevemente, i grassi (sotto forma di trigliceridi) vengono utilizzati da vari tessuti come fonte di energia (ad esempio dai muscoli) o come riserva energetica (ad esempio nel tessuto adiposo). Il colesterolo è una sostanza simile ai grassi utilizzata per la formazione delle membrane cellulari, degli ormoni (come il testosterone e gli estrogeni) e di importanti molecole di segnalazione.

Né i grassi né il colesterolo sono solubili in acqua, quindi devono essere incorporati in particelle di lipoproteine per poter essere trasportati nel flusso sanguigno tra i vari tessuti. Come accennato in precedenza, esistono diverse classi di particelle di lipoproteine, che si differenziano per dimensioni, densità e composizione di grassi e colesterolo. Inoltre, particelle di lipoproteine diverse trasportano grassi e colesterolo verso sedi o tessuti diversi.

Ad esempio, i chilomicroni sono particelle di grandi dimensioni che trasportano principalmente grassi (sotto forma di trigliceridi) dall'intestino ai tessuti periferici, come il muscolo scheletrico e il tessuto adiposo.

Le lipoproteine a bassa densità (LDL), come suggerisce il nome stesso, sono particelle lipoproteiche a bassa densità che trasportano il colesterolo ai tessuti periferici, tra cui i muscoli scheletrici, le ghiandole surrenali, le ovaie e i testicoli. Il colesterolo contenuto nelle particelle LDL può anche depositarsi sotto forma di placche lipidiche nel rivestimento delle pareti arteriose. L'accumulo di placche lipidiche ricche di colesterolo che restringono le arterie è noto come aterosclerosi.  

Data la sua tendenza a formare placche aterosclerotiche, il colesterolo trasportato dalle particelle LDL (chiamato colesterolo LDL o LDL-C) viene talvolta definito «colesterolo cattivo». Allo stesso modo, si dice che le particelle LDL siano pro-aterogene.

Anche il colesterolo trasportato dalle particelle di lipoproteina (a) (Lp(a)) può depositarsi nelle arterie. Le particelle di Lp(a) sono molto simili, per dimensioni e struttura, alle particelle di LDL. Entrambe sono a bassa densità e trasportano il colesterolo nel flusso sanguigno. Date le somiglianze in termini di dimensioni e densità tra le particelle di Lp(a) e quelle di LDL, il colesterolo trasportato dalle particelle di Lp(a) viene solitamente classificato come colesterolo LDL. Gli esami del sangue che misurano i livelli di colesterolo LDL, ad esempio, includono tipicamente sia il colesterolo trasportato nelle particelle LDL che in quelle Lp(a).

Una differenza fondamentale tra LDL e Lp(a), tuttavia, è che le particelle di Lp(a) presentano una molecola di apolipoproteina in più sulla loro superficie. Come illustrato negli articoli dedicati al tratto «Livello dei lipidi nel sangue (APOA5) », le apolipoproteine sono molecole presenti sulla superficie delle particelle lipoproteiche che forniscono un supporto strutturale e guidano il movimento e il metabolismo delle lipoproteine e del loro contenuto.

Come illustrato nel diagramma sottostante, le particelle di Lp(a) presentano una molecola aggiuntiva di apolipoproteina (a) legata alla molecola di apolipoproteina B presente sulla superficie.

Questa molecola aggiuntiva di apolipoproteina (a) rende le particelle di Lp(a) più inclini a depositare colesterolo nelle placche aterosclerotiche dei vasi sanguigni. Le particelle di Lp(a) sono quindi più aterogene rispetto alle particelle di LDL. In linea con quanto detto, come spiegheremo nella prossima sezione, livelli elevati di Lp(a) possono causare l'accumulo di placche aterosclerotiche nei vasi sanguigni che irrorano il cuore, provocando malattie cardiache.  

PUNTI CHIAVE

• La lipoproteina (a) (Lp(a)) è una particella che trasporta il colesterolo nel flusso sanguigno.
• Il colesterolo trasportato dalle particelle di Lp(a) può depositarsi sotto forma di placche di grasso sulle pareti delle arterie, causando l'aterosclerosi.
• Le particelle di Lp(a) sono simili alle particelle di LDL (lipoproteine a bassa densità).

Perché livelli elevati di lipoproteina (a) sono dannosi per la salute?

Livelli elevati di Lp(a) sono stati associati causalmente a un rischio maggiore di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).

Che cos'è l'ASCVD?

Come descritto nella sezione precedente, l'aterosclerosi consiste nell'accumulo di placche grasse e ricche di colesterolo sulle pareti delle arterie, che ne causano il restringimento e l'ostruzione.

La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) è un termine generico che indica lo sviluppo dell'aterosclerosi in diverse parti dell'apparato cardiovascolare e comprende la cardiopatia coronarica, l'ictus e la malattia arteriosa periferica.

Cardiopatia coronarica (CHD)

Le placche aterosclerotiche possono accumularsi nei vasi sanguigni che irrorano il cuore, noti come arterie coronarie. Quando le arterie coronarie si restringono e vengono ostruite dalle placche aterosclerotiche, compromettendo l'afflusso di sangue al cuore, si parla di cardiopatia coronarica ( CHD).

In molti casi, le placche aterosclerotiche presenti nelle arterie coronarie possono rompersi e formare coaguli di sangue, che possono interrompere completamente l'afflusso di sangue (e quindi di ossigeno) al muscolo cardiaco. È ciò che accade in caso di attacco cardiaco o infarto miocardico.

Ictus

L'aterosclerosi può colpire anche i vasi sanguigni che irrorano il cervello. Come nel caso della malattia coronarica e dell'infarto miocardico, le placche aterosclerotiche presenti nei vasi sanguigni che irrorano il cervello possono rompersi e formare coaguli di sangue che bloccano completamente il flusso sanguigno. Di conseguenza, alcune parti del tessuto cerebrale subiscono una carenza di ossigeno e subiscono danni o muoiono. È ciò che accade in caso di ictus ischemico.

Malattia arteriosa periferica

Le arterie periferiche sono quei vasi sanguigni che trasportano il sangue dal cuore alle altre parti del corpo, ad esempio agli arti. In queste arterie, soprattutto in quelle che irrorano le gambe e i piedi, possono formarsi placche aterosclerotiche che limitano il flusso sanguigno verso queste zone. È ciò che accade nella malattia arteriosa periferica.

I pazienti affetti da arteriopatia periferica possono lamentare un dolore che si manifesta durante la deambulazione ma che scompare con il riposo (fenomeno noto come «claudicazione intermittente»). Ciò è dovuto al fatto che le placche aterosclerotiche ostruiscono le arterie che irrorano i muscoli delle gambe e impediscono un adeguato afflusso di sangue ai muscoli sollecitati dall'attività fisica.

Livelli di Lp(a) e malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD)

Diversi studi hanno dimostrato che livelli più elevati di Lp(a) sono associati a un rischio maggiore di ASCVD.

In un ampio studio prospettico, sono stati misurati i livelli ematici di Lp(a) di 460.506 soggetti iscritti alla banca dati UK Biobank, che sono stati poi seguiti per una media di 11,2 anni per verificare se avessero sviluppato un evento ASCVD (ad esempio un infarto, un intervento di bypass coronarico o un ictus ischemico).

Come illustrato nel grafico sottostante, è emersa una relazione lineare tra il livello di Lp(a) e il rischio di un evento ASCVD. I ricercatori hanno riscontrato che ogni aumento di 50 nmol/L del livello di Lp(a) era associato a un aumento dell'11% del rischio di un evento ASCVD. Questo dato era simile nei gruppi di soggetti bianchi, neri e dell'Asia meridionale.

Fonte: Patel, A. P., Wang, M., Pirruccello, J. P., Ellinor, P. T., Ng, K., Kathiresan, S., & Khera, A. V. (2021). Concentrazioni di Lp(a) (lipoproteina [a]) e incidenza di malattie cardiovascolari aterosclerotiche: nuove intuizioni da una grande biobanca nazionale. Arteriosclerosi, trombosi e biologia vascolare, 41(1), 465-474.

I ricercatori hanno inoltre esaminato l'effetto di livelli "elevati" di Lp(a) – definiti come una concentrazione di Lp(a) pari o superiore a 150 nmol/L.

(Per contestualizzare questi dati, vale la pena notare che i livelli di Lp(a) variano notevolmente nella popolazione umana, con differenze che superano le 1.000 volte da un individuo all’altro. Come illustrato nel grafico a sinistra qui sotto, la distribuzione dei livelli di Lp(a) nello studio della UK Biobank presentava un’asimmetria positiva: ciò significa che un numero maggiore di persone tendeva ad avere livelli di Lp(a) più bassi. Il livello mediano di Lp(a) per questa coorte era di 19,6 nmol/L).

Analizzando i soggetti che all'inizio dello studio non presentavano alcuna ASCVD, quelli con livelli elevati di Lp(a) (≥150 nmol/L) hanno mostrato un rischio maggiore del 50% di sviluppare un evento ASCVD. Se si considerano le singole patologie, ciò comportava un rischio maggiore del 63% di sviluppare una malattia coronarica e un rischio maggiore del 16% di ictus ischemico.

Come illustrato dalla pendenza più accentuata della linea rossa nel grafico in basso a destra, i soggetti che presentavano livelli elevati di Lp(a) all’inizio dello studio hanno sviluppato un numero maggiore di eventi ASCVD nel corso del periodo di follow-up

Crunching the numbers, the researchers found that individuals with high Lp(a) levels had a 4.2% cumulative 10-year risk of an ASCVD event. This cumulative risk was significantly greater than those with a lower (i.e. < 150 nmol/L) Lp(a) levels (2.8%).  

Fonte: Patel, A. P., Wang, M., Pirruccello, J. P., Ellinor, P. T., Ng, K., Kathiresan, S., & Khera, A. V. (2021). Concentrazioni di Lp(a) (lipoproteina [a]) e incidenza di malattie cardiovascolari aterosclerotiche: nuove intuizioni da una grande biobanca nazionale. Arteriosclerosi, trombosi e biologia vascolare, 41(1), 465-474.

La relazione tra i livelli di Lp(a) e il rischio di ASCVD è dovuta alle proprietà proaterogene delle particelle di Lp(a). Come già illustrato in precedenza, le particelle di Lp(a) trasportano il colesterolo nel flusso sanguigno e possono depositarlo sulle pareti arteriose, causando l’accumulo di placche aterosclerotiche grasse e ricche di colesterolo. Livelli più elevati di Lp(a) o, più precisamente, maggiori quantità di colesterolo circolanti nelle particelle di Lp(a), favoriscono quindi un maggiore deposito di colesterolo nelle placche aterosclerotiche, determinando la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).

PUNTI CHIAVE

• Le particelle di Lp(a) sono proaterogene: causano l'aterosclerosi, che può ostruire i vasi sanguigni.
• Livelli elevati di Lp(a) sono associati a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD).
• Le malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD) comprendono la cardiopatia coronarica, l'infarto miocardico, l'ictus e le malattie vascolari periferiche.
• Esiste una relazione lineare tra i livelli di Lp(a) e il rischio di ASCVD.

Quali sono i livelli “normali” di lipoproteina (a)?

Come spiegato nella sezione precedente, sembra esserci una relazione lineare tra i livelli di lipoproteina (a) (Lp(a)) e il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).

Inoltre, i livelli di Lp(a) variano di oltre 1.000 volte nella popolazione generale, oscillando da meno di 0,1 mg/dL (0,2 nmol/L) a più di 200 mg/dL (432 nmol/L). Di conseguenza, non esiste una linea di demarcazione netta tra livelli di Lp(a) “normali” e “anormali”.

Generally speaking, in terms of cardiovascular risk, the lower the Lp(a) level, the healthier. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society suggested that a desirable Lp(a) level is < 50 mg/dL (105 nmol/L).

Several other cardiologists recommend a healthy Lp(a) level of < 30 mg/dL (62 nmol/L).  

An Lp(a) level of < 10 mg/dL (18 nmol/L) has been considered to be low cardiovascular risk by many US lipidologists.

Nonostante questi dati, vale la pena sottolineare che alcuni studi indicano come sia molto difficile intervenire direttamente sui livelli di Lp(a) per ridurli. I cambiamenti nella dieta e i farmaci ipocolesterolemizzanti, come le statine, non sembrano avere un effetto significativo sui livelli di Lp(a).

Esistono alcune prove secondo cui una procedura nota come aferesi – che consiste nel far passare il sangue attraverso una macchina specializzata per filtrare le particelle di lipoproteine – possa ridurre i livelli di Lp(a). È stato inoltre dimostrato che il trattamento con niacina riduce i livelli di Lp(a) del 25-30%. Entrambi questi trattamenti, tuttavia, riducono anche i livelli delle particelle di LDL. Gli effetti benefici di questi trattamenti sul rischio cardiovascolare potrebbero quindi essere spiegati anche dalla riduzione del colesterolo LDL.

PUNTI CHIAVE

• Livelli più bassi di Lp(a) comportano un minor rischio di malattie cardiovascolari.
• Le opinioni divergono su quale sia un livello salutare di Lp(a).
• Un livello di Lp(a) inferiore a 10 mg/dL (18 nmol/L) è generalmente considerato indicativo di un basso rischio cardiovascolare.
• È difficile ridurre in modo mirato i livelli di Lp(a) attraverso la dieta, l'esercizio fisico e le statine.

Che cos'è il gene LPA?

Il gene LPA codifica l'apolipoproteina (a), una delle molecole di superficie presenti sulle particelle di lipoproteina (a) (Lp(a)).

Questo gene è interessante perché svolge un ruolo significativo nel controllo dei livelli di Lp(a). Alcuni studi suggeriscono che i livelli di Lp(a) siano rigorosamente regolati dal gene LPA e non siano influenzati in modo significativo da fattori legati allo stile di vita, quali l'alimentazione e l'attività fisica.

A questo proposito, è stato stimato che tra il 75% e il 90% delle variazioni nei livelli di Lp(a) sia attribuibile a fattori genetici. Di questa varianza, circa il 73% è dovuto specificamente al gene LPA.

Come vedremo nelle sezioni seguenti, le varianti del gene LPA che ereditiamo possono influire sui nostri livelli di Lp(a) e sul nostro rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), come la cardiopatia coronarica.

PUNTI CHIAVE

• Il gene LPA codifica una molecola di superficie (apolipoproteina (a)) presente sulle particelle di Lp(a).
• Le varianti del gene LPA hanno un forte effetto sui livelli di Lp(a) nel sangue.

In che modo le varianti del gene LPA influenzano i livelli di lipoproteina (a)?

Diverse varianti del gene LPA influenzano notevolmente i livelli circolanti della lipoproteina (a) (Lp(a)).

Tra le variazioni genetiche del gene LPA note per influenzare i livelli di Lp(a), il polimorfismo della ripetizione Kringle IV (KIV) è probabilmente il più rilevante. Questo polimorfismo provoca variazioni nel numero di una specifica sequenza di DNA (denominata KIV-2) nel gene LPA, che a loro volta modificano le dimensioni della molecola di apolipoproteina (a) presente sulla superficie delle particelle di Lp(a).

Fonte: Kronenberg, F. (2016). Genetica umana e ruolo causale della lipoproteina (a) in diverse patologie. Cardiovascular drugs and therapy, 30(1), 87-100.

Le varianti dell'LPA con un numero maggiore di ripetizioni KIV-2 codificano per una molecola di apolipoproteina (a) più grande, ovvero con un peso molecolare più elevato. Ciò è associato a livelli più bassi di Lp(a), come mostrano le barre blu nel grafico sottostante.

Al contrario, le varianti del gene LPA con un numero inferiore di ripetizioni KIV-2 codificano molecole di apolipoproteina (a) più piccole o con un peso molecolare inferiore. Le persone che presentano queste varianti hanno livelli più elevati di Lp(a), come mostrano le barre rosse nel grafico sottostante.

Fonte: Kronenberg, F. (2016). Genetica umana e ruolo causale della lipoproteina (a) in diverse patologie. Cardiovascular drugs and therapy, 30(1), 87-100.

È interessante notare che persone con lo stesso numero di ripetizioni del gene KIV-2 presentano comunque livelli di Lp(a) molto diversi tra loro, il che suggerisce il ruolo di altri fattori genetici nel controllo dei livelli di Lp(a). A questo proposito, due SNP (polimorfismi a singolo nucleotide) all’interno del gene LPA sono stati associati a livelli più elevati di Lp(a): rs10455872 e rs3798220.

Il tratto "LPA e salute cardiaca" di FitnessGenes si concentra su questi due SNP.

- 10.455.872 rupie

Questo SNP provoca una mutazione da A a G nella sequenza del DNA del gene LPA, dando origine a due varianti del gene LPA, dette «alleli»: l’allele «A» e l’allele «G».

Diversi studi hanno dimostrato che le persone portatrici dell’allele «G» (ovvero quelle con genotipi AG e GG) presentano livelli di Lp(a) significativamente più elevati. Ad esempio, uno studio condotto su soggetti Amish dell'Ordine Antico ha rilevato che i portatori dell'allele "G" presentavano livelli di Lp(a) 1,73 volte superiori rispetto ai non portatori della stessa età e dello stesso sesso. Ciò è illustrato nel grafico a dispersione riportato di seguito (i portatori dell'allele "G" sono quelli con genotipo AG).

Fonte: Wang, H., Hong, C. E., Lewis, J. P., Zhu, Y., Wang, X., Chu, X., ... & Fu, M. (2016). Effetto di due varianti genetiche associate alla lipoproteina (a) sui livelli di plasminogeno e sulla fibrinolisi. G3: Genes, Genomes, Genetics, 6(11), 3525-3532.

- 3.798.220 rupie

Questo SNP provoca una mutazione da T a C nella sequenza del DNA dell'LPA, dando origine a due varianti del gene LPA, dette «alleli»: l'allele «T» e l'allele «C».

È stato riscontrato che i portatori dell’allele «C» presentano livelli di Lp(a) significativamente più elevati. Nel suddetto studio condotto su soggetti Amish, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di Lp(a) erano 2,62 volte superiori nei portatori dell’allele «C» rispetto ai non portatori. Ciò è illustrato nel grafico a dispersione riportato di seguito (i portatori dell’allele «C» sono quelli con genotipo CT).

Un altro studio condotto su persone di origine dell'Europa orientale, dell'Europa settentrionale o caucasica ha riportato che i portatori dell'allele «C» presentavano livelli mediani di Lp(a) da 5 a 7 volte superiori rispetto ai non portatori.

Fonte: Wang, H., Hong, C. E., Lewis, J. P., Zhu, Y., Wang, X., Chu, X., ... & Fu, M. (2016). Effetto di due varianti genetiche associate alla lipoproteina (a) sui livelli di plasminogeno e sulla fibrinolisi. G3: Genes, Genomes, Genetics, 6(11), 3525-3532.

Non è ancora del tutto chiaro in che modo gli SNP rs10455872 e rs3798220 determinino un aumento dei livelli di Lp(a). Alcuni studi suggeriscono che nessuno dei due SNP modifichi il numero di ripetizioni Kringle IV né le dimensioni della molecola di superficie dell'apolipoproteina (a) legata alle particelle di Lp(a).

Altri studi, tuttavia, suggeriscono che entrambi gli SNP alterino effettivamente il numero di ripetizioni KIV e siano associati a particelle di Lp(a) più piccole e più aterogene. Al di là di questo dibattito, esistono alcune proveche indicano che lo SNP rs10455872 aumenti l'espressione genica dell'LPA, il che potrebbe determinare un aumento dei livelli di Lp(a).

PUNTI CHIAVE

• Le varianti del gene LPA possono influire sulle dimensioni delle particelle di Lp(a). Le particelle più piccole sono associate a livelli più elevati di Lp(a).
• Il tuo test "LPA e salute cardiaca" analizza i polimorfismi (SNP) presenti nel gene LPA: rs10455872 e rs3798220.
• L'allele di rischio "G" determinato dal SNP rs10455872 è associato a livelli più elevati di Lp(a).
• Anche l'allele di rischio "C" determinato dal SNP rs3798220 è associato a livelli più elevati di Lp(a).

In che modo le varianti del gene LPA influenzano il rischio di malattia coronarica?

Per riassumere ciò che abbiamo imparato finora:

• Lp(a) è una particella pro-aterogena che favorisce il deposito di colesterolo nelle placche lipidiche presenti nelle pareti arteriose.

• Livelli più elevati di Lp(a) sono associati a un rischio maggiore di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), compresa la cardiopatia coronarica.

• Alcune varianti del gene LPA (ad esempio gli alleli «G» (rs10455872) e «C» (rs3798220)) sono associate, in modo indipendente, a livelli più elevati di Lp(a).

Mettendo insieme queste osservazioni, possiamo ipotizzare che le varianti del gene LPA associate a livelli più elevati di Lp(a) aumentino anche il rischio di ASCVD. Questo è esattamente ciò che è emerso dagli studi.

Un ampio studio, noto come studio PROCARDIS (Precocious Coronary Artery Disease), ha messo a confronto i genotipi del gene LPA di soggetti europei con una diagnosi di malattia coronarica prima dei 66 anni con quelli di soggetti di controllo sani.

Da un'analisi di questa coorte e di altre coorti di replica è emerso che la presenza dell'allele di rischio rs10455872 era associata a un rischio maggiore del 47% di malattia coronarica. L'allele di rischio rs3798220 era invece associato a un rischio maggiore del 68% di malattia coronarica. Entrambi questi risultati sono illustrati nel grafico a foresta riportato qui sotto a destra.

Fonte: Clarke, R., Peden, J. F., Hopewell, J. C., Kyriakou, T., Goel, A., Heath, S. C., ... & Farrall, M. (2009). Varianti genetiche associate al livello della lipoproteina Lp(a) e alla malattia coronarica. New England Journal of Medicine, 361(26), 2518-2528.

Altri studi hanno riportato risultati simili riguardo a queste varianti dell’LPA. Una meta-analisi del 2011 ha sintetizzato i risultati di diversi di questi studi, che coinvolgevano prevalentemente soggetti di razza caucasica. Dopo aver limitato l'analisi agli studi che non prevedevano un uso significativo di aspirina, l'allele "C" (rs3798220) è risultato associato a un rischio maggiore del 69% di malattia coronarica. Analogamente, l'allele "G" (rs10455872) è stato collegato a un rischio maggiore del 42% di malattia coronarica.

È importante sottolineare che i due diversi SNP del gene LPA (rs10455872 e rs3798220) sono entrambi associati, in modo indipendente, a livelli più elevati di Lp(a) e a un maggiore rischio di cardiopatia coronarica. Questi SNP non presentano un forte disequilibrio di linkage, il che significa che non vengono ereditati insieme in modo non casuale

Naturalmente, alcune persone sono portatrici di entrambi gli SNP. È stato dimostrato che i portatori sia dell’allele «G» (rs10455872) che dell’allele «C» (rs3798220) presentano un rischio maggiore di malattia coronarica rispetto ai portatori di un solo allele di rischio.

Fonte: Clarke, R., Peden, J. F., Hopewell, J. C., Kyriakou, T., Goel, A., Heath, S. C., ... & Farrall, M. (2009). Varianti genetiche associate al livello della lipoproteina Lp(a) e alla malattia coronarica. New England Journal of Medicine, 361(26), 2518-2528.

Ad esempio, nella coorte dello studio PROCARDIS, i portatori di due alleli varianti presentavano un rischio 4,87 volte maggiore di sviluppare una malattia coronarica. Ciò è illustrato nel grafico sopra riportato. Quando l'analisi è stata estesa ad altre coorti, i portatori di due o più alleli varianti presentavano un rischio 2,57 volte maggiore.

PUNTI CHIAVE

• L'allele di rischio "G" (rs10455872) è associato a un rischio maggiore (superiore del 42% secondo una meta-analisi) di malattia coronarica.
• L'allele di rischio "C" (rs3798220) è associato a un rischio maggiore (superiore del 69% secondo una meta-analisi) di malattia coronarica.
• Essere portatori sia dell'allele di rischio "G" che di quello "C" comporta un rischio ancora maggiore (2,57 volte superiore secondo una meta-analisi) di sviluppare una cardiopatia coronarica rispetto all'essere portatori di un solo allele di rischio.

In che modo le varianti dell'LPA influenzano la risposta all'aspirina?

L'aspirina, nota anche come acido acetilsalicilico, è un farmaco di uso comune spesso impiegato peri suoi«effetti antiaggreganti piastrinici». Le piastrine sono piccoli frammenti cellulari presenti nel sangue responsabili della formazione dei coaguli e della prevenzione delle emorragie.

Forse avete sentito dire che l'aspirina è un farmaco «anticoagulante». In realtà, l'aspirina agisce riducendo la viscosità delle piastrine, prevenendo così la formazione di coaguli di sangue. Come ricorderete, le placche aterosclerotiche possono rompersi e formare coaguli di sangue, bloccando così l'afflusso di sangue a organi come il cuore e il cervello.

Per questo motivo, l'aspirina a basso dosaggio (ad esempio 75 mg al giorno) viene spesso utilizzata nella prevenzione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), quali la cardiopatia coronarica, l'infarto miocardico (attacco cardiaco), l'ictus ischemico e la malattia arteriosa periferica.

Alcuni studi suggeriscono, tuttavia, che le varianti del gene LPA possano influire sull'efficacia terapeutica dell'aspirina. Nello specifico, rispetto ai non portatori, è stato dimostrato che le persone portatrici dell'allele «C» (rs3798220) ottengono una maggiore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (ad esempio, infarti) quando assumono l'aspirina.

Nello studio Women’s Health Study, a 25.131 donne di razza caucasica è stata somministrata aspirina o un placebo; le partecipanti sono state poi seguite per un periodo di 9,9 anni. I ricercatori hanno registrato se le donne avessero subito un evento cardiovascolare grave, tra cui infarto miocardico (attacco cardiaco), ictus ischemico o morte cardiovascolare.

In linea con gli studi descritti in precedenza, i portatori dell’allele «C» (rs3798220) presentavano livelli più elevati di Lp(a) e un rischio maggiore (circa 2,2 volte superiore) di eventi cardiovascolari gravi. Tuttavia, quando questi portatori assumevano aspirina, registravano una riduzione del rischio significativamente maggiore rispetto ai non portatori.

Nei soggetti non portatori dell’allele «C» (rs3798220), il rischio assoluto di eventi cardiovascolari gravi nell’arco di 9,9 anni era pari rispettivamente al 2,25% e al 2,13% nei gruppi trattati con placebo e con aspirina. Pertanto, l’assunzione di aspirina non è risultata associata a una significativa  

Al contrario, tra i portatori dell’allele «C», ovvero i soggetti dei gruppi trattato con placebo e con aspirina, il rischio assoluto era rispettivamente del 4,83% e del 2,14%. Ciò rappresenta una riduzione del 56% del rischio relativo di eventi cardiovascolari gravi grazie all’assunzione di aspirina.

Fonte: Li, Y., Luke, M. M., Shiffman, D. e Devlin, J. J. (2011). Varianti genetiche nel gene dell'apolipoproteina (a) e cardiopatia coronarica. Circulation: Cardiovascular Genetics, 4(5), 565-573.

Il grafico di Kaplan-Meier riportato sopra mostra le differenze nella percentuale cumulativa di soggetti che hanno manifestato un evento cardiovascolare grave nel corso dei 9,9 anni, in base al genotipo e al tipo di trattamento. Come si può notare confrontando le linee blu e rossa, i portatori (linea blu) hanno registrato una riduzione molto più marcata degli eventi cardiovascolari quando assumevano l'aspirina (linea blu tratteggiata) rispetto al placebo (linea blu continua).

Il motivo per cui i portatori dell’allele «C» rispondono meglio all’aspirina deve ancora essere chiarito appieno. Le particelle di Lp(a) svolgono un ruolo diretto nella formazione di coaguli di sangue attorno alle placche aterosclerotiche. È possibile che l’aspirina riduca anche l’espressione dell’apolipoproteina (a), una delle molecole di superficie presenti sulle particelle di Lp(a) che conferisce loro le proprietà proaterogene.

PUNTI CHIAVE

• L'aspirina è un farmaco che inibisce la formazione di coaguli di sangue e viene utilizzata nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.
• Le persone portatrici dell'allele "C" (rs3798220) del gene LPA mostrano una maggiore riduzione del rischio di malattie cardiovascolari quando assumono l'aspirina.

In che modo le varianti dell'LPA influenzano la risposta alle statine?

Le statine sono farmaci utilizzati per ridurre i livelli di colesterolo LDL. Come spiegato in precedenza, il colesterolo trasportato dalle particelle di lipoproteine a bassa densità (LDL) può depositarsi sulle pareti delle arterie formando placche aterosclerotiche di natura grassa. Ciò può causare malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD).

Le statine vengono quindi spesso prescritte per la prevenzione della malattia cardiovascolare atherosclerotica (ASCVD). Agiscono bloccando un enzima chiamato HMG-CoA reduttasi, responsabile della produzione di colesterolo nel fegato. Bloccando la produzione di colesterolo da parte del fegato, se ne inietta una quantità minore nelle particelle di LDL destinate a circolare nel flusso sanguigno.

Inoltre, il fegato compensa la ridotta produzione di colesterolo rimuovendo e assorbendo le particelle di LDL dal flusso sanguigno e utilizzando il colesterolo così immagazzinato. La combinazione di questi due effetti porta a una riduzione dei livelli di colesterolo LDL in risposta al trattamento con statine.

È stato tuttavia dimostrato che questo effetto ipocolesterolemizzante delle statine è influenzato dalle varianti genetiche del gene LPA. In risposta alle statine, è emerso che i portatori dell’allele «G» (rs10455872) presentano una riduzione minore dei livelli di colesterolo LDL e una diminuzione più limitata del rischio di malattia coronarica.

Una meta-analisi condotta su oltre 10.000 soggetti ha rilevato che il trattamento con statine ha determinato una riduzione assoluta media dei livelli di colesterolo LDL pari a 1,98 mmol/L. (Per contestualizzare questo dato, si considera che un livello di colesterolo LDL nella norma sia inferiore a 3 mmol/L).

I portatori dell'allele "G", tuttavia, presentavano un livello di colesterolo LDL durante il trattamento superiore di 0,1 mmol/L (per ogni allele). Questa risposta ipocolesterolemizzante meno efficace è illustrata nel grafico a foresta riportato di seguito.

Fonte: Donnelly, L. A., van Zuydam, N. R., Zhou, K., Tavendale, R., Carr, F., Maitland-van der Zee, A. H., ... & Palmer, C. N. (2013). Forte associazione del locus LPA con la risposta di riduzione del colesterolo LDL al trattamento con statine in una meta-analisi su 30.467 individui provenienti sia da studi clinici randomizzati controllati che da studi osservazionali e associazione con l'esito della malattia coronarica durante il trattamento con statine. Farmacogenetica e genomica, 23(10), 518.

Tuttavia, anche tenendo conto della minore riduzione dei livelli di colesterolo LDL, i ricercatori hanno riscontrato che l’allele «G» era associato a una riduzione del rischio di cardiopatia coronarica pari solo al 2% in caso di trattamento con statine.

Ciò suggerisce che, oltre a rispondere meno efficacemente alle statine in termini di riduzione del colesterolo, i portatori dell’allele «G» presentano un rischio maggiore di malattie cardiovascolari che è in gran parte indipendente dai livelli di colesterolo LDL.

PUNTI CHIAVE

• Le statine sono farmaci utilizzati per ridurre i livelli di colesterolo LDL.
• È stato dimostrato che le persone portatrici dell'allele "G" (rs10455872) del gene LPA presentano una riduzione minore dei livelli di colesterolo LDL quando assumono statine.
• I portatori dell'allele "G" mostrano inoltre una riduzione minore del rischio di malattie cardiovascolari quando assumono statine.

Il tuo LPA e il tuo profilo di salute cardiaca

Il tuo test LPA e sulla salute cardiaca analizza due SNP chiave del gene LPA: rs10455872 e rs3798220. Questi determinano rispettivamente gli alleli di rischio "G" e "C", entrambi associati in modo indipendente a livelli più elevati di Lp(a) e a un rischio maggiore di malattia coronarica.

A seconda dei risultati del test del DNA, verrai classificato in uno dei tre gruppi seguenti:

• Aumento del rischio di malattie cardiovascolari: sei portatore di entrambi gli SNP/alleli di rischio associati a livelli più elevati di Lp(a) e a un aumento del rischio di malattia coronarica (e di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche).

• Rischio moderatamente elevato di malattie cardiovascolari: sei portatore di uno degli SNP/alleli di rischio associati a livelli più elevati di Lp(a) e a un rischio maggiore di cardiopatia coronarica (e altre forme di ASCVD). Il tuo rischio di malattie cardiovascolari non sarà così elevato come quello delle persone che rientrano nella fascia “elevato” sopra indicata.

• Rischio cardiovascolare medio: non sei portatore di nessuno degli SNP/alleli di rischio associati a livelli più elevati di Lp(a) e al rischio di malattie cardiovascolari.

Per scoprire il tuo risultato, accedi a Truefeed.

‍