Che cos'è l'angiotensina II?

L'angiotensina II (Ang II) è un ormone che agisce aumentando la pressione sanguigna ed è una componente fondamentale del nostro sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), un sistema ormonale destinato a regolare la pressione sanguigna e il volume ematico.  

Si invitano i lettori a leggere il Il sistema renina-angiotensina-aldosterone e perché è importante per una panoramica più completa sul RAAS. In breve, il RAAS agisce per aumentare la pressione sanguigna al fine di garantire un'adeguata perfusione di organi e tessuti.

Quando la pressione sanguigna scende, si attivano dei recettori di pressione specializzati presenti nelle pareti delle nostre grandi arterie (noti come barocettori). Allo stesso modo, un calo della pressione sanguigna riduce il flusso sanguigno ai reni, il che attiva un altro sensore specializzato presente nel rene chiamato apparato giustaglomerulare. In risposta all’attivazione causata dalla bassa pressione sanguigna, entrambi questi sensori stimolano il rilascio da parte dei reni di un ormone chiamato renina.

La renina agisce quindi su un'altra proteina presente nel circolo sanguigno (dopo essere stata prodotta dal fegato) chiamata angiotensinogeno, trasformandola in un ormone chiamato angiotensina I.

L'angiotensina I è inattiva, ma viene attivata da un enzima chiamato enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e trasformata in angiotensina II, che è un ormone attivo. Il termine ACE potrebbe suonarti familiare: si tratta dell'enzima inibito dagli ACE-inibitori, una classe di farmaci utilizzati per trattare l'ipertensione.

Una volta prodotta dall'ACE, l'angiotensina II provoca il restringimento delle arterie (vasocostrizione), stimola il riassorbimento di sodio e acqua da parte dei reni e induce la sete. Tutti questi effetti contribuiscono ad aumentare la pressione sanguigna e il volume ematico.

Fonte: Mason, R. P. (2011). Strategia terapeutica ottimale per il trattamento dei pazienti affetti da ipertensione e aterosclerosi: focus sull'olmesartan medoxomil. Vascular Health and Risk Management, 7, 405.

L'angiotensina II può inoltre favorire l'infiammazione cronica, lo stress ossidativo e il rimodellamento dei tessuti nel sistema cardiovascolare (ad esempio il tessuto muscolare cardiaco), tutti fattori che hanno effetti negativi sulla salute cardiovascolare. A questo proposito, si osserva un aumento cronico dell'attività dell'angiotensina II in varie malattie cardiovascolari, quali l'insufficienza cardiaca e l'aterosclerosi.

PUNTI CHIAVE

• L'angiotensina II è un ormone che aumenta la pressione sanguigna e il volume ematico.
• L'angiotensina II provoca una vasocostrizione (restringimento dei vasi sanguigni) che fa aumentare la pressione sanguigna.
• L'angiotensina II può inoltre favorire l'infiammazione e lo stress ossidativo.
• Livelli elevati di angiotensina II sono stati associati allo sviluppo di malattie cardiovascolari.  

In che modo l'angiotensina II fa aumentare la pressione sanguigna?

Esistono 5 meccanismi principali attraverso i quali l'angiotensina II aumenta la pressione sanguigna (e il volume ematico):

• Provoca una vasocostrizione, ovvero un restringimento delle arterie.

• Aumenta il riassorbimento del sodio nei reni.

• Stimola il rilascio di aldosterone, un ormone che favorisce il riassorbimento di sodio e acqua da parte dei reni.

• Stimola il rilascio dell'ADH (ormone antidiuretico), che favorisce il riassorbimento dell'acqua da parte dei reni nel flusso sanguigno.

• Stimola i centri della sete nel cervello.

Esaminiamo brevemente ciascuno di questi effetti nel dettaglio.

Vasocostrizione

Il nostro sistema cardiovascolare può essere concepito come un circuito chiuso dotato di una pompa (il cuore), che spinge il fluido (il sangue) attraverso una rete di tubi (i vasi sanguigni, ovvero arterie e vene).

Per aumentare la pressione del fluido nel circuito (la pressione sanguigna), possiamo pompare con maggiore intensità (aumentando la frequenza cardiaca o la gittata sistolica, ovvero la quantità di sangue espulsa ad ogni battito cardiaco) oppure aumentare la resistenza nella rete di vasi. È proprio secondo quest’ultimo principio che la vasocostrizione agisce per aumentare la pressione sanguigna.

Nelle pareti delle arterie e delle arteriole (piccole arterie) è presente uno strato muscolare noto come muscolatura liscia vascolare. In risposta all'angiotensina II (e ad altre molecole vasocostrittrici), queste cellule muscolari si contraggono, provocando un restringimento del lume delle arterie. Ciò significa che il sangue deve scorrere attraverso uno spazio più stretto, causando un aumento della pressione sanguigna.

Per saperne di più sulla vasocostrizione, consulta il blog dedicato alla contrazione della muscolatura liscia vascolare.

Riassorbimento del sodio

Il sodio è un elettrolita importante per l'organismo e viene talvolta chiamato «sale». Regolando il flusso di sodio in entrata e in uscita dai tessuti, l'organismo è in grado di controllare il flusso dell'acqua. A sua volta, modificando il flusso dell'acqua, l'organismo può regolare la pressione sanguigna e il volume ematico.

Se ti ricordi le lezioni di biologia delle scuole superiori, saprai che l'acqua tende a spostarsi da una zona con un'alta concentrazione di soluto (sale) a una con una bassa concentrazione di soluto. Questo processo si chiama osmosi.

In base a questo principio, l'angiotensina II induce le cellule renali a riassorbire una maggiore quantità di sodio dall'urina nel flusso sanguigno. Attraverso il processo di osmosi, l'acqua segue il sodio nel sangue. Ciò ha l'effetto di aumentare il volume ematico e di elevare la pressione sanguigna.

Fonte: Aryal, D., & Jackson, K. E. (2020). Associazione tra l'equilibrio acido-base nel tubulo prossimale renale e le alterazioni della pressione arteriosa: ruolo potenziale dei mediatori locali. Journal of Biosciences and Medicines, 8(04), 26.

Se vuoi saperne di più, dovrai rispolverare un po’ di biologia delle superiori! Ogni rene è costituito da circa 1 milione di unità di filtrazione chiamate nefroni. Il sangue scorre attraverso una rete di capillari (chiamata glomerulo), dove gli ioni e l'acqua vengono filtrati in una serie di tubuli (noti come tubuli renali). Mentre il filtrato scorre attraverso le diverse fasi del tubulo renale, alcuni ioni e l'acqua vengono riassorbiti nel flusso sanguigno.

L'angiotensina II, in particolare, attiva le pompe di scambio degli ioni sodio nelle prime sezioni del tubulo, ovvero nel tubulo contorto prossimale. Ciò provoca il riassorbimento del sodio (e quindi dell'acqua) dal lume del tubulo nel flusso sanguigno.

Produzione di aldosterone

L'aldosterone è un ormone prodotto dalle ghiandole surrenali, situate appena sopra i reni. Agisce in modo simile all'angiotensina II, in quanto favorisce il riassorbimento di sodio e acqua nel flusso sanguigno.

Più precisamente, l'aldosterone attiva le pompe di ioni sodio e aumenta l'attività dei canali ionici del sodio nelle sezioni terminali del tubulo renale, note come tubulo contorto distale. Ciò comporta un maggiore riassorbimento di sodio (e, di conseguenza, di acqua) nel flusso sanguigno, provocando un aumento del volume ematico e della pressione sanguigna.

Fonte: Rossi, G. P., & Seccia, T. M. (2013). Variazioni dei livelli di aldosterone e dei fattori di rischio cardiometabolici associati all’obesità in seguito a un intervento di dimagrimento della durata di un anno in giovani adulti normotesi in sovrappeso e obesi. Hypertension Research, 36(10), 856-858.

Stimolando il rilascio di aldosterone, l'angiotensina II provoca un aumento della pressione sanguigna. A questo proposito, livelli cronicamente elevati di aldosterone (causati in parte da una maggiore attività dell'angiotensina II) possono contribuire all'ipertensione arteriosa, che aumenta il rischio di varie malattie cardiovascolari.

Rilascio di ADH

L'ADH (ormone antidiuretico), talvolta chiamato vasopressina, è un ormone prodotto dall'ipotalamo nel nostro cervello e secreto dalla ghiandola pituitaria. Come suggerisce il nome, l'ADH rende l'urina meno diluita favorendo il riassorbimento dell'acqua nel flusso sanguigno a livello renale. Ciò provoca quindi un aumento del volume ematico, con conseguente aumento della pressione sanguigna.

Più in dettaglio: l'ADH agisce sulla parte terminale del nefrone, chiamata dotto collettore, dove stimola l'aumento dell'espressione di canali acquiferi specializzati chiamati acquaporine. Questi consentono quindi il riassorbimento dell'acqua nel flusso sanguigno.

Fonte: Klabunde, R. (2011). Concetti di fisiologia cardiovascolare. Lippincott Williams & Wilkins.

Oltre a favorire il riassorbimento dell'acqua, l'ADH provoca anche una vasocostrizione. Restringendo le arterie e le arteriole, e aumentando così la resistenza totale al flusso sanguigno nel nostro sistema vascolare, l'ADH contribuisce ad aumentare la pressione sanguigna.

Legandosi ai recettori dell'ipotalamo per stimolare il rilascio di ADH, l'angiotensina II contribuisce quindi indirettamente ad aumentare la pressione sanguigna.

Stimolazione della sete

L'angiotensina II stimola i centri della sete nel cervello, favorendo così l'assunzione di liquidi e un aumento del desiderio di sale (sete di sodio). L'assunzione sia di acqua che di sodio può contribuire a ripristinare o aumentare il volume ematico, provocando così un aumento della pressione sanguigna.

PUNTI CHIAVE

• L'angiotensina II agisce aumentando la pressione sanguigna e il volume ematico attraverso la vasocostrizione, favorendo il riassorbimento di sodio e acqua nei reni e stimolando la sete.
• L'angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone, un altro ormone che aumenta il riassorbimento di sodio e liquidi nei reni.

In che modo l'angiotensina II agisce nell'organismo?

L'angiotensina II esercita i propri effetti nell'organismo legandosi ai recettori dell'angiotensina II presenti in vari tessuti e organi.

Ad esempio, i recettori dell'angiotensina II si trovano nella muscolatura liscia vascolare che circonda le arterie e le arteriole. Quando l'angiotensina II si lega a questi recettori, innesca una serie di reazioni chimiche (note come cascata di segnalazione) che provocano la contrazione delle cellule della muscolatura liscia vascolare, causando così una vasocostrizione.

Forse dovremmo essere più precisi su questo punto. Esistono infatti due classi di recettori dell'angiotensina II: gli AT1 (recettori di tipo I) e gli AT2 (recettori di tipo II), che sembrano avere effetti opposti nell'organismo.

Fonte: Röcken, C., Röhl, F. W., Diebler, E., Lendeckel, U., Pross, M., Carl-McGrath, S., & Ebert, M. P. (2007). Il sistema dell'angiotensina II/recettore dell'angiotensina II è correlato alla diffusione linfonodale nel carcinoma gastrico di tipo intestinale. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 16(6), 1206-1212.

I recettori AT1 (AT1R), espressi nel cuore, nei vasi sanguigni, nella ghiandola surrenale e nel tessuto cerebrale, sono responsabili dell'aumento della pressione sanguigna indotto dall'angiotensina II. A questo proposito, l'attivazione dei recettori AT1 da parte dell'angiotensina II provoca la vasocostrizione dei vasi sanguigni, la produzione di aldosterone da parte della ghiandola surrenale, il rilascio di ADH da parte dell'ipofisi e l'aumento della sete.

Si ritiene inoltre che l'attivazione dei recettori AT1 sia alla base degli effetti pro-infiammatori dell'angiotensina II, causando stress ossidativo, proliferazione cellulare e rimodellamento tissutale, tutti fenomeni osservati nello sviluppo di varie malattie cardiovascolari (ad esempio l'aterosclerosi).

A differenza dei recettori AT1, i recettori AT2 (AT2R) provocano la vasodilatazione, ovvero l'allargamento dei vasi sanguigni causato dal rilassamento della muscolatura liscia vascolare che circonda le arterie e le arteriole. Ciò contribuisce ad abbassare la pressione sanguigna.

Inoltre, si ritiene che l'attivazione dei recettori AT2 inibisca l'infiammazione e la proliferazione cellulare, e possa quindi svolgere un ruolo protettivo contro le malattie cardiovascolari. Vale la pena sottolineare che i recettori AT2 sono meno diffusi nell'organismo rispetto ai recettori AT1 e che la loro funzione negli adulti non è ancora del tutto chiara.

PUNTI CHIAVE

• Esistono due tipi di recettori dell'angiotensina II responsabili dei suoi effetti nell'organismo.
• Gli effetti ipertensivi e proinfiammatori dell'angiotensina II sono dovuti al recettore AT1 (angiotensina II di tipo 1).
• Il recettore AT2 ha effetti opposti, provocando vasodilatazione e inibizione dell'infiammazione.

Che cos'è il gene AT1R?

Il recettore AT1 (AT1R) (nome completo: recettore dell'angiotensina II di tipo I), che, come illustrato nella sezione precedente, media molti degli effetti dell'angiotensina II sulla pressione sanguigna, è codificato dal gene AT1R (noto anche come gene AGT1R).

Alcuni studi indicano che le varianti di questo gene possono influire sui livelli del recettore AT1 prodotti dall'organismo e potrebbero incidere sul rischio di ipertensione arteriosa.

Varianti AT1R

Un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) nel gene AT1R, denominato rs5186, provoca una mutazione da A a C nella sequenza del DNA, dando origine a due diverse varianti del gene AT1R, o «alleli»: l’ allele «A» e l’ allele «C».

Alcuni studi hanno dimostrato che l’allele «C» determina una maggiore espressione (o attivazione) del gene AT1R e livelli più elevati della proteina del recettore AT1. A questo proposito, uno studio condotto su una popolazione dell’India settentrionale ha rilevato che i pazienti ipertesi (ma non i soggetti sani del gruppo di controllo) portatori dell’allele «C» del gene AT1R (ovvero quelli con genotipi AC e CC) presentavano una maggiore espressione del gene AT1R.

Fonte: Chandra, S., Narang, R., Sreenivas, V., Bhatia, J., Saluja, D., & Srivastava, K. (2014). Associazione tra il polimorfismo del gene del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (A1166C) e la sua maggiore espressione nell'ipertensione essenziale: uno studio caso-controllo. PloS one, 9(7), e101502.

Ciò è illustrato nel grafico sopra riportato, dove valori di delta CT più bassi corrispondono a livelli più elevati di espressione genica. (Il CT (Cycle threshold) è un valore utilizzato nella PCR quantitativa (reazione a catena della polimerasi) per valutare i livelli di espressione genica; il valore del CT è inversamente proporzionale al livello di espressione genica).

Un altro studio condotto su soggetti affetti da ipertensione di stadio 1 ha rilevato che i livelli della proteina del recettore AT1 erano significativamente più elevati nei soggetti con genotipo CC. Inoltre, come illustrato nel grafico sottostante, è emerso che i livelli della proteina del recettore AT1 erano correlati positivamente con la pressione arteriosa.

Fonte: Ceolotto, G., Papparella, I., Bortoluzzi, A., Strapazzon, G., Ragazzo, F., Bratti, P., ... & Semplicini, A. (2011). Interazione tra miR-155, polimorfismo A1166C dell'AT1R ed espressione dell'AT1R in giovani ipertesi non trattati. American journal of hypertension, 24(2), 241-246.

Ciò suggerisce, in via preliminare, che l’allele «C» del gene AT1R possa determinare livelli più elevati del recettore AT1 e un aumento della pressione sanguigna. Come approfondiremo più avanti, alcuni studi hanno associato l’allele «C» a un rischio maggiore di pressione alta (ipertensione), sebbene i risultati siano contrastanti.

PUNTI CHIAVE

• Il gene AT1R codifica per la proteina del recettore AT1 (angiotensina II di tipo 1).
• L'allele "C" (rs5186) del gene AT1R è stato associato a una maggiore espressione genica e a livelli più elevati della proteina del recettore AT1.

In che modo le varianti del gene AT1R influenzano il rischio di pressione alta (ipertensione)?

Alcuni studi suggeriscono che l'allele «C» (rs5186) del gene AT1R sia associato a un rischio maggiore di pressione alta (ipertensione).

Ad esempio, uno studio ha analizzato 455 soggetti della coorte "Twin Hypertension" dell'Università della California di San Diego (UCSD) e ha confrontato la frequenza dei genotipi dell'AT1R nei controlli sani con pressione arteriosa normale (normotesi) con quella dei soggetti affetti da preipertensione. Preipertensione è il termine usato per indicare una pressione arteriosa leggermente elevata ed è definita come una pressione sistolica (SBP) compresa tra 120 e 139 mm Hg o una pressione diastolica (DBP) compresa tra 80 e 89 mm Hg.  

Come illustrato nel grafico sottostante, la percentuale di soggetti portatori dell’allele «C» (ovvero genotipi AC e CC) era significativamente maggiore nel gruppo preipertensivo rispetto al gruppo normoteso.

Fonte: Fung, M. M., Rao, F., Poddar, S., Mahata, M., Khandrika, S., Mahata, S. K. e O'Connor, D. T. (2011). Cambiamenti infiammatori e metabolici precoci associati ai polimorfismi del gene AGTR1 in soggetti preipertesi. American journal of hypertension, 24(2), 225-233.

Un altro studio condotto su soggetti giapponesi ha inoltre rilevato una sovrarappresentazione dell’allele «C» nelle persone affette da ipertensione (rispetto ai soggetti di controllo normotesi), ma solo quando l’analisi era limitata ai soggetti con livelli elevati di colesterolo (ipercolesterolemia) – definiti in questo studio come soggetti con colesterolo totale > 200 mg/dL.

Nonostante queste associazioni positive, diversi altri studi non sono riusciti a individuare una correlazione tra il genotipo dell'AT1R e l'ipertensione. Ad esempio, su 8 studi inclusi in una revisione sistematica del 2021 sull'ipertensione nelle popolazioni africane, 6 non hanno evidenziato alcuna associazione significativa.

Fonte: Mottl, A. K., Shoham, D. A. e North, K. E. (2008). Polimorfismi del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 e predisposizione all'ipertensione: una revisione HuGE. Genetics in Medicine, 10(8), 560-574.

Analogamente, una meta-analisi del 2008 ha evidenziato risultati contrastanti e una notevole eterogeneità, ovvero una variabilità nei risultati. Ciò è evidente nel grafico di Forest riportato sopra (che mostra diversi risultati non significativi e odds ratio molto diversi tra loro).

Pertanto, nel complesso, il legame tra l’allele «C» del gene AT1R e l’aumento del rischio di ipertensione è, a dir poco, piuttosto labile. Vale inoltre la pena ricordare che l’ipertensione essenziale, la forma più comune di pressione alta, è quella che viene definita una malattia complessa e poligenica, alla cui insorgenza contribuiscono diversi geni e fattori legati allo stile di vita. A questo proposito, è improbabile che le varianti genetiche singole (SNP) abbiano un effetto significativo sul rischio di ipertensione se considerate isolatamente.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "C" del gene AT1R è stato associato a un rischio maggiore di ipertensione (pressione alta), sebbene i risultati siano contrastanti, dato che diversi studi non hanno riscontrato alcuna associazione.

In che modo le varianti del gene AT1R influenzano il rischio di ipertensione in gravidanza?

Durante la gravidanza, le donne subiscono vari cambiamenti fisiologici che possono determinare un aumento della pressione sanguigna. Ad esempio, il volume ematico circolante aumenta per garantire un maggiore afflusso di sangue alla placenta e al feto in via di sviluppo. Analogamente, le donne in gravidanza producono quantità maggiori di ADH (ormone antidiuretico), che aumenta il riassorbimento renale di acqua e contribuisce all’aumento del volume ematico. Poiché il volume ematico e la pressione sanguigna sono strettamente correlati, l’aumento del volume ematico comporta solitamente un aumento della pressione sanguigna.

In alcune donne, questi cambiamenti possono portare allo sviluppo di ipertensione (pressione alta) e di patologie correlate, come la preeclampsia durante la gravidanza. La preeclampsia è caratterizzata da pressione alta e presenza di proteine nelle urine, in genere dopo la ventesima settimana di gestazione o subito dopo il parto. Il termine generico che indica tali patologie caratterizzate da pressione alta durante la gravidanza è " disturbi ipertensivi della gravidanza".

A questo proposito, alcuni studi hanno associato l’allele «C» (rs5186) del gene AT1R a un rischio maggiore di disturbi ipertensivi in gravidanza. Una meta-analisi di 18 studi caso-controllo, ad esempio, ha rilevato che l’allele «C» era associato a un rischio 1,58 volte maggiore di sviluppare un disturbo ipertensivo in gravidanza. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato di seguito:

Fonte: Zhang, L., Yang, H., Qin, H. e Zhang, K. (2014). Il polimorfismo A1166C del recettore di tipo I dell'angiotensina II aumenta il rischio di disturbi ipertensivi in gravidanza: risultati di una meta-analisi. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 15(2), 131-138.

È importante sottolineare, tuttavia, e come si può vedere dal grafico di Forest riportato sopra, che l'associazione tra l'allele «C» e i disturbi ipertensivi in gravidanza era significativa solo negli studi condotti su popolazioni asiatiche.

Inoltre, quando l'analisi si è concentrata in particolare sulla preeclampsia, non è stata osservata alcuna correlazione con il genotipo dell'AT1R.

Un' altra meta-analisi che ha preso in esame 192 studi di associazione genetica ha rilevato che l'allele «C» era associato a un rischio 1,22 volte maggiore di pre-eclampsia, ma gli autori hanno segnalato che la forza probatoria era debole.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "C" del gene AT1R è stato associato a un rischio maggiore di disturbi ipertensivi in gravidanza (ad esempio la preeclampsia), ma le prove a sostegno di questa ipotesi sono deboli.

In che modo le varianti del gene AT1R influenzano il rischio di cardiopatia coronarica (CHD)?

La cardiopatia coronarica (CHD) è una malattia cardiovascolare in cui i vasi sanguigni che irrorano il cuore, le arterie coronarie, vengono ostruiti da placche di grasso, compromettendo il flusso sanguigno e l'apporto di ossigeno al muscolo cardiaco.

Esistono alcune prove, generalmente di scarsa qualità, che collegano l’allele «C» del gene AT1R a un aumento del rischio di cardiopatia coronarica.

Una meta-analisi che ha raccolto 53 studi, comprendenti 20.435 soggetti affetti da cardiopatia coronarica e 23.674 soggetti sani di controllo, ha rilevato una debole associazione tra l’allele «C» e il rischio di cardiopatia coronarica; tuttavia, tale associazione è risultata non significativa quando l’analisi è stata limitata agli studi di più ampia portata, ben progettati e di alta qualità.

Fonte: Zhang, K., Zhou, B. e Zhang, L. (2013). Studio di associazione tra il polimorfismo A1166C (rs5186) del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 e la cardiopatia coronarica mediante meta-analisi sistematica. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 14(2), 181-188.

Un'altra meta-analisi incentrata su studi condotti su popolazioni dell'Asia orientale ha associato i genotipi AC e CC a un rischio di cardiopatia coronarica 1,57 volte superiore rispetto a quello osservato nei soggetti con genotipo AA. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato sopra.

Si ipotizza che il legame tra il genotipo AT1R e la cardiopatia coronarica sia dovuto agli effetti del recettore AT1 sull'infiammazione, sullo stress ossidativo e sul rimodellamento cardiaco, tutti fattori implicati nello sviluppo della cardiopatia coronarica e dell'aterosclerosi.

PUNTI CHIAVE

• Alcuni studi associano l'allele «C» a un aumento del rischio di malattia coronarica (CHD), sebbene le prove a sostegno di tale associazione siano deboli.

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