Che cos'è la barriera epiteliale intestinale?

L'interno del nostro intestino è rivestito da un unico strato composto da diversi tipi di cellule, noto come barriera epiteliale intestinale.

Le funzioni principali di questa barriera consistono nell'impedire che il contenuto intestinale potenzialmente nocivo (ad esempio batteri, tossine, corpi estranei, componenti indigeribili degli alimenti) penetri nel resto dell'organismo, consentendo al contempo l'assorbimento nel flusso sanguigno di importanti sostanze nutritive, acqua e ioni.

La barriera epiteliale intestinale è costituita da vari componenti che le consentono di svolgere entrambe queste funzioni.

Alcune cellule specializzate, note come cellule caliciformi, secernono uno strato di muco – una sostanza densa e gelatinosa che intrappola le particelle di grandi dimensioni e i batteri, impedendo loro di entrare in contatto con il rivestimento intestinale e di penetrare nell'organismo.

Fonte: Chelakkot, C., Ghim, J. e Ryu, S. H. (2018). Meccanismi che regolano l'integrità della barriera intestinale e le loro implicazioni patologiche. Experimental & molecular medicine, 50(8), 1-9.

Le stesse cellule epiteliali intestinali, disposte in modo molto fitto l'una accanto all'altra, costituiscono anch'esse una barriera fisica contro la penetrazione di batteri e altri agenti patogeni.

Ma come fanno i nutrienti, gli ioni e l'acqua a superare questa barriera?

Tra le cellule adiacenti si trovano degli spazi o giunzioni, noti come giunzioni strette, che contengono varie proteine specializzate (ad esempio occludine, claudine) che consentono il passaggio di determinate molecole (ad esempio sostanze nutritive, ioni, acqua), ma impediscono l'ingresso di batteri e altre particelle più grandi. Questa via di passaggio tra le cellule epiteliali intestinali è nota come «via paracellulare».

In alternativa, le sostanze nutritive e altre molecole fondamentali possono essere assorbite dal lume dalle cellule epiteliali e quindi trasportate attraverso le cellule, per poi raggiungere infine il flusso sanguigno. Questo processo è noto come «via transcellulare».

Fonte: Barbara, G., Barbaro, M. R., Fuschi, D., Palombo, M., Falangone, F., Cremon, C., ... & Stanghellini, V. (2021). Regolazione della barriera epiteliale intestinale legata all'infiammazione e al microbiota. Frontiers in Nutrition, 8.

Come ulteriore linea di difesa, disponiamo anche di varie cellule immunitarie (ad esempio i globuli bianchi) situate in uno strato sottostante lo strato epiteliale intestinale, chiamato lamina propria. Le cellule immunitarie presenti nella lamina propria possono innescare un'infiammazione e altre risposte immunitarie protettive nel caso in cui batteri o altri microrganismi potenzialmente nocivi riescano a superare la barriera epiteliale.

Le cellule immunitarie non si limitano ad attivare le vie infiammatorie, ma possono anche attenuare l'infiammazione. Producendo molecole di segnalazione che riducono l'infiammazione (citochine antinfiammatorie), alcune cellule immunitarie impediscono l'innesco di una risposta immunitaria inappropriata nei confronti di batteri intestinali innocui o benefici (batteri commensali) o di particelle alimentari.

Nel complesso, quindi, le cellule immunitarie presenti nell'intestino svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione dell'infiammazione intestinale.

PUNTI CHIAVE

• La barriera epiteliale intestinale è uno strato di cellule che riveste l'intestino e impedisce ai batteri e ad altri organismi potenzialmente nocivi presenti nell'intestino di penetrare nel resto dell'organismo.

• La barriera epiteliale intestinale regola inoltre quali sostanze nutritive possono passare dal lume intestinale al flusso sanguigno.

• Sotto la barriera epiteliale intestinale si trova uno strato contenente cellule immunitarie (la lamina propria). Queste cellule immunitarie regolano l'infiammazione intestinale.
  

Cosa succede quando la funzione della barriera epiteliale intestinale è compromessa?

Come abbiamo visto nella sezione precedente, la barriera epiteliale intestinale impedisce a batteri, tossine e altri organismi e sostanze potenzialmente nocivi di fuoriuscire dal lume intestinale per penetrare nel resto della parete intestinale e quindi nel flusso sanguigno.

L'integrità di questa barriera dipende da diversi fattori, tra cui l'efficacia del rinnovamento delle cellule epiteliali, i tipi di batteri e altri organismi presenti nel nostro intestino (la composizione del nostro microbiota intestinale), i tipi di alimenti che consumiamo e il funzionamento del nostro sistema immunitario.

Se le cellule epiteliali intestinali subiscono danni o diventano disfunzionali, possono formarsi delle «fessure» tra di esse, compromettendo la barriera fisica. Inoltre, le proteine specializzate presenti nelle giunzioni tra le cellule epiteliali (ad esempio occludine e claudine), che «decidono» quali molecole possono passare, potrebbero smettere di funzionare correttamente. Ciò renderà quindi la barriera epiteliale intestinale più permeabile, consentendo la penetrazione di batteri e altre sostanze nocive.

Fonte: Castoldi, A., Favero de Aguiar, C., Manoel Moraes-Vieira, P., & Olsen Saraiva Camara, N. (2015). Devono restare salde: proteine di giunzione, microbiota e immunità nella mucosa intestinale. Current Protein and Peptide Science, 16(7), 655-671.

Una volta che questi batteri e altre sostanze penetrano nella lamina propria (lo strato sottostante alle cellule epiteliali), possono attivare le cellule immunitarie e scatenare un'infiammazione. Si ritiene che questo processo abbia luogo nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn.

A questo proposito, alcuni studi hanno dimostrato che la barriera epiteliale intestinale è significativamente più permeabile nelle persone affette da malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), sindrome dell'intestino irritabile (SII), celiachia e cancro del colon.

Più precisamente, nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), si ritiene che l'attivazione delle cellule immunitarie nella lamina propria scateni un'infiammazione che danneggia la barriera epiteliale intestinale e ne aumenta la permeabilità. Ciò consente ai batteri e ad altri microrganismi presenti nel lume intestinale di penetrare nella lamina propria, attivando ulteriormente le cellule immunitarie e innescando un'ulteriore infiammazione. Questo ciclo porta quindi a una risposta immunitaria incontrollata che favorisce l'infiammazione cronica all'interno dell'intestino.

Fonte: Coskun, M. (2014). L'epitelio intestinale nelle malattie infiammatorie intestinali. Frontiers in Medicine, 1, 24.

Oltre alla nostra alimentazione, alla composizione del microbiota intestinale e al funzionamento del sistema immunitario, anche i fattori genetici possono influire sull’integrità della nostra barriera epiteliale intestinale. Uno dei geni che si ritiene svolga un ruolo in questo senso è il PTPN2.

PUNTI CHIAVE

• La perdita di integrità o l'aumento della permeabilità dello strato epiteliale intestinale consente ai batteri e ad altri microrganismi di penetrare attraverso la mucosa intestinale.

• I batteri che penetrano nell'organismo attivano quindi le cellule immunitarie presenti nella lamina propria, provocando un'infiammazione.

• Una maggiore permeabilità dello strato epiteliale intestinale può contribuire allo sviluppo delle malattie infiammatorie intestinali (IBD).

Che cos'è il PTPN2?

La PTPN2 (proteina tirosina fosfatasi non recettoriale di tipo 2) è un enzima prodotto dalle cellule immunitarie che contribuisce a mantenere l'integrità della barriera epiteliale intestinale, a regolare la composizione del nostro microbiota intestinale e a modulare l'infiammazione.

Più precisamente, l'enzima PTPN2 agisce principalmente per ridurre l'infiammazione. Lo fa limitando la produzione di citochine pro-infiammatorie (molecole di segnalazione che favoriscono l'infiammazione) e impedendo alle cellule immunitarie indifferenziate di trasformarsi in cellule immunitarie pro-infiammatorie.

La PTPN2 contribuisce inoltre a mantenere la barriera epiteliale intestinale, impedendo ai batteri nocivi presenti nel microbiota intestinale di penetrare più in profondità, attivare le cellule immunitarie e scatenare l'infiammazione. A questo proposito, si ritiene che la PTPN2 agisca per mantenere le proteine di barriera (ad esempio le claudine) all'interno delle giunzioni tra le cellule epiteliali intestinali. Come descritto in precedenza, queste proteine limitano ciò che può attraversare la barriera epiteliale intestinale.

Fonte: Lei, H., Crawford, M. S. S. e McCole, D. F. (2021). Regolazione della permeabilità intestinale da parte della via JAK-STAT: ruoli patogeni e opportunità terapeutiche nelle malattie infiammatorie intestinali. Pharmaceuticals, 14(9), 840.

Sottolineando il ruolo antinfiammatorio dell'enzima PTPN2, alcuni studi hanno dimostrato che i topi privi di PTPN2 sviluppano un'infiammazione incontrollata nell'intestino tenue e nel colon e presentano una maggiore abbondanza di batteri nocivi nell'intestino.

PUNTI CHIAVE

• Il PTPN2 è un enzima prodotto dalle cellule immunitarie che mantiene la barriera epiteliale intestinale e attenua l'infiammazione intestinale.

Che cos'è il gene PTPN2?

L'enzima PTPN2 è codificato dal gene PTPN2.

Alcuni studi hanno dimostrato che le varianti di questo gene possono influire sulla funzione dell'enzima PTPN2. Ciò, a sua volta, può influire sulla predisposizione all'infiammazione intestinale e sul rischio di sviluppare una malattia infiammatoria intestinale (IBD).

Un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide), denominato rs1893217, provoca una mutazione da A a G nella sequenza del DNA del gene PTPN2. Ciò crea due diverse varianti del gene PTPN2, o "alleli": l'allele "A" e l'allele "G".

È stato dimostrato che l'allele «G» codifica per una proteina PTPN2 disfunzionale ed è inoltre associato a livelli più bassi dell'enzima PTPN2. Poiché la PTPN2 agisce solitamente per mantenere l'integrità della barriera epiteliale intestinale e inibire l'infiammazione, si ritiene che la ridotta attività e i livelli più bassi di PTPN2 nei portatori dell'allele «G» possano renderli più suscettibili all'infiammazione intestinale.  

A questo proposito, studi di associazione genomica (GWAS) hanno dimostrato che i portatori dell’allele «G» presentano un rischio maggiore di sviluppare una malattia infiammatoria intestinale (IBD) rispetto ai non portatori.

Allo stesso modo, i portatori dell’allele «G» potrebbero essere più soggetti a alterazioni negative nella composizione del microbiota intestinale (disbiosi) che favoriscono l’infiammazione intestinale.

PUNTI CHIAVE

• Il gene PTPN2 codifica per l'enzima PTPN2.

• L'allele "G" (rs189217) del gene PTPN2 determina una riduzione dell'attività enzimatica della PTPN2 e livelli più bassi dell'enzima PTPN2.

• L'allele "G" potrebbe ridurre gli effetti antinfiammatori della PTPN2, aumentando così la suscettibilità all'infiammazione intestinale.

In che modo le varianti del gene PTPN2 influenzano il rischio di infiammazione intestinale e di malattia infiammatoria intestinale (IBD)?

La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è un termine generico che indica due patologie, la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, entrambe caratterizzate da un'infiammazione cronica dell'intestino (tratto gastrointestinale).

Le cause esatte delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) non sono chiare, ma si ritiene che siano dovute, almeno in parte, a una disregolazione del sistema immunitario e a cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale che favoriscono l'infiammazione. Inoltre, si ritiene che la genetica svolga un ruolo significativo: è stato infatti riscontrato che i parenti di primo grado delle persone affette da IBD presentano un rischio 8-10 volte maggiore di sviluppare a loro volta la malattia.

A questo proposito, diversi studi hanno riscontrato un’associazione tra l’allele «G» (rs1893217) del gene PTPN2 e un aumento del rischio di IBD, in particolare di morbo di Crohn. Ad esempio, una meta-analisi del 2013, che comprendeva 17 studi che hanno confrontato 18.308 casi di IBD con 20.406 controlli, ha rilevato che i portatori dell’allele “G” presentavano un rischio 1,45 volte maggiore di sviluppare il morbo di Crohn rispetto ai non portatori. Ciò è illustrato nel grafico di Forest riportato di seguito.  

Fonte: Zhang, J. X., He, J. H., Wang, J., Song, J., Lei, H. B., Wang, J. e Dong, W. G. (2014). Associazioni tra i polimorfismi del gene PTPN2 e la predisposizione alla colite ulcerosa e al morbo di Crohn: una meta-analisi. Inflammation Research, 63(1), 71-79.

Concentrandosi su genotipi specifici, i soggetti con genotipo GG (ovvero quelli con due copie dell’allele di rischio «G») presentavano un rischio 2,39 volte maggiore di sviluppare il morbo di Crohn rispetto ai non portatori (ovvero quelli con genotipo AA). È stato riscontrato che coloro con genotipo GA (ovvero coloro con una copia dell’allele di rischio “G”) presentavano un rischio di morbo di Crohn 1,38 volte maggiore.

Sebbene la meta-analisi non abbia rilevato alcuna associazione tra l'allele «G» e la colite ulcerosa, a causa della scarsità di studi, le ricerche suggeriscono che le varianti del gene PTPN2 possano influenzare la predisposizione sia al morbo di Crohn che alla colite ulcerosa.

Come accennato nelle sezioni precedenti, esistono ragioni biologicamente plausibili per cui l'ereditarietà dell'allele «G» del gene PTPN2 potrebbe aumentare la predisposizione di una persona alle malattie infiammatorie intestinali. L'enzima PTPN2, codificato dal gene PTPN2, agisce per mantenere l'integrità della barriera epiteliale intestinale, impedendo così ai batteri intestinali di passare dal lume intestinale al flusso sanguigno.

Fonte: Spalinger, M. R., McCole, D. F., Rogler, G. e Scharl, M. (2016). Proteina tirosina fosfatasi di tipo 2 non recettoriale e malattia infiammatoria intestinale. World Journal of Gastroenterology, 22(3), 1034.

Dato che l’allele «G» è associato a una ridotta attività e a livelli più bassi dell’enzima PTPN2, è possibile che i portatori dell’allele «G» riescano a mantenere con minore efficacia l’integrità della barriera epiteliale intestinale. Ciò la rende più permeabile e più facilmente penetrabile dai batteri intestinali. Quando i batteri intestinali penetrano nella lamina propria (lo strato sottostante la barriera epiteliale intestinale), attivano le cellule immunitarie e scatenano un’infiammazione intestinale.

Inoltre, l'enzima PTPN2 agisce normalmente anche per attenuare l'infiammazione. Lo fa inibendo la produzione di citochine pro-infiammatorie da parte delle cellule immunitarie presenti nella lamina propria e impedendo alle cellule immunitarie non specializzate di trasformarsi in cellule pro-infiammatorie. La ridotta attività della PTPN2 nei portatori dell'allele «G» potrebbe quindi indebolire questi effetti antinfiammatori, aumentando la suscettibilità all'infiammazione cronica e allo sviluppo di malattie infiammatorie intestinali (IBD).  

Un'altra caratteristica delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sembra essere la disbiosi, ovvero uno squilibrio nella composizione dei batteri e degli altri microrganismi che colonizzano l'intestino e costituiscono il microbiota intestinale. I dati disponibili indicano che le persone affette da IBD presentano una minore diversità di organismi nell'intestino, con una percentuale più bassa di batteri intestinali benefici e una percentuale maggiore di batteri potenzialmente nocivi. Si ritiene che questi cambiamenti negativi nella composizione del microbiota intestinale favoriscano l'infiammazione.

Poiché l'enzima PTPN2 svolge un ruolo anche nella regolazione della composizione del microbiota intestinale, è possibile che una ridotta attività del PTPN2 nei portatori dell'allele «G» possa portare a una disbiosi, aumentando così la suscettibilità alle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Alcuni studi suggeriscono effettivamente che l'allele «G» sia collegato alla disbiosi, come approfondiremo nella sezione seguente.

PUNTI CHIAVE

• La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è il termine generico che indica il morbo di Crohn e la colite ulcerosa.

• L'allele "G" (rs1893217) del gene PTPN2 è stato associato a un aumento del rischio di IBD.

• L'allele "G" potrebbe aumentare la predisposizione all'infiammazione intestinale e alle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) riducendo gli effetti antinfiammatori dell'enzima PTPN2 e favorendo la disbiosi, ovvero alterazioni negative nella composizione del microbiota intestinale.

In che modo le varianti del gene PTPN2 influenzano la composizione del microbiota intestinale?

Alcuni studi suggeriscono che l'allele «G» del gene PTPN2 possa favorire alterazioni negative nella composizione del microbiota intestinale (dysbiosi), quali una ridotta diversità batterica, una minore percentuale di batteri benefici e una maggiore percentuale di batteri potenzialmente nocivi.  

In uno studio condotto su pazienti svizzeri affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), è stata effettuata la genotipizzazione dei soggetti e ne è stata analizzata la composizione del microbiota intestinale utilizzando campioni di mucosa prelevati dall'intestino. Rispetto ai non portatori, nei soggetti affetti da morbo di Crohn con una copia dell'allele di rischio «G» è stata riscontrata una maggiore abbondanza relativa di batteri appartenenti alle famiglie Clostridiales e Lachnospiraceae.

Ciò è illustrato nei grafici riportati di seguito (si noti che, a causa delle differenze nel processo di genotipizzazione, in questo studio l’allele di rischio «G» è equivalente all’allele «C», mentre l’allele «A» è equivalente all’allele «T»).

Fonte: Yilmaz, B., Spalinger, M. R., Biedermann, L., Franc, Y., Fournier, N., Rossel, J. B., ... & Scharl, M. (2018). La presenza di varianti genetiche di rischio nei geni PTPN2 e PTPN22 è associata ad alterazioni del microbiota intestinale in una coorte di pazienti svizzeri affetti da IBD. PloS one, 13(7), e0199664.

Una maggiore presenza di questi batteri può favorire l'infiammazione; ad esempio , in diverse patologie caratterizzate da infiammazione cronica (come il diabete di tipo II o la steatosi epatica non alcolica) si osserva una maggiore abbondanza di Lachnospiraceae.

Inoltre, i portatori dell’allele «G» affetti da colite ulcerosa presentavano una minore abbondanza di batteri del genere Roseburia rispetto ai non portatori. Ciò è illustrato nel grafico sottostante (si noti che, a causa delle differenze nel processo di genotipizzazione, in questo studio l’allele di rischio «G» è equivalente all’allele «C», mentre l’allele «A» è equivalente all’allele «T»).

Fonte: Yilmaz, B., Spalinger, M. R., Biedermann, L., Franc, Y., Fournier, N., Rossel, J. B., ... & Scharl, M. (2018). La presenza di varianti genetiche di rischio nei geni PTPN2 e PTPN22 è associata ad alterazioni del microbiota intestinale in una coorte di pazienti svizzeri affetti da IBD. PloS one, 13(7), e0199664.

È stato dimostrato che i Roseburia hanno effetti benefici e antinfiammatori nell'intestino e sono quindi considerati probiotici.  Questa minore abbondanza di batteri benefici e antinfiammatori nel microbiota intestinale potrebbe spiegare in parte perché i portatori dell’allele “G” sono più suscettibili all’infiammazione intestinale e alle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD).

PUNTI CHIAVE

• È stato dimostrato che i portatori dell'allele "G" presentano una minore diversità della flora batterica intestinale, una percentuale più elevata di batteri potenzialmente nocivi e una minore abbondanza di batteri benefici.

• Questi cambiamenti negativi nella composizione del microbiota intestinale (definiti "disbiosi") possono favorire l'infiammazione intestinale.
  

In che modo le varianti del gene PTPN2 influenzano la risposta alla spermidina?

La spermidina è una poliamina presente in natura in tutte le cellule viventi e in tutti gli alimenti di origine vegetale. Questo nutriente ha suscitato recentemente grande interesse poiché sembra favorire l'autofagia, ovvero il rinnovamento e il riciclaggio delle cellule danneggiate. È stato inoltre dimostrato che la spermidina ha effetti antinfiammatori nell'organismo; alcuni studi suggeriscono infatti che possa ridurre l'infiammazione intestinale.

A questo proposito, è stato dimostrato che la spermidina, applicata alle cellule epiteliali intestinali, potenzia l'attività dell'enzima PTPN2, sopprime la produzione di citochine pro-infiammatorie e inibisce le vie infiammatorie nell'intestino. Inoltre, sembra che questa attivazione della PTPN2 e la soppressione dell'infiammazione da parte della spermidina siano più marcate nelle cellule prelevate da portatori dell'allele «G».

PUNTI CHIAVE

• La spermidina è una sostanza nutritiva presente nelle cellule viventi e contenuta in tutti gli alimenti di origine vegetale.

• È stato dimostrato che la spermidina ha effetti antinfiammatori nell'organismo.

• Alcuni studi suggeriscono che la spermidina possa potenziare l'attività dell'enzima PTPN2 e ridurre l'infiammazione intestinale. Questo effetto potrebbe essere più marcato nei portatori dell'allele «G».

Il tuo PTPN2 e la salute intestinale

Il tuo profilo relativo al gene PTPN2 e alla salute intestinale valuta il tuo rischio di infiammazione intestinale sulla base delle varianti del gene PTPN2 determinate dallo SNP rs1893217. A seconda dei risultati del tuo test del DNA, verrai classificato in uno dei tre gruppi seguenti:

• Rischio medio – non sei portatore dell'allele «G», associato a un aumento dell'infiammazione intestinale e al rischio di malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Il tuo genotipo PTPN2 è AA.

• Rischio moderatamente elevato: possiedi una copia dell'allele "G" associato a un aumento dell'infiammazione intestinale e al rischio di IBD. Il tuo genotipo PTPN2 è GA.

• Rischio maggiore – Lei è portatore di due copie dell'allele "G" associato a un aumento dell'infiammazione intestinale e del rischio di malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Il Suo genotipo PTPN2 è GG.

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