Che cos'è il norovirus?

Il norovirus è un virus molto contagioso che provoca vomito e diarrea. Per questo motivo viene spesso chiamato «virus del vomito» o «virus del vomito invernale».

Forse avete sentito parlare di focolai di norovirus in ospedali, case di cura e navi da crociera. Questi focolai si verificano perché il virus si diffonde facilmente attraverso il contatto ravvicinato con una persona infetta e tramite alimenti e superfici contaminati. A dimostrazione di quanto sia contagioso il norovirus: è stato dimostrato che l’esposizione a meno di 10 particelle virali (virioni) è sufficiente a provocare la malattia nel 50% delle persone esposte.

Le particelle del norovirus (precedentemente noto come virus Norwalk) infettano la mucosa intestinale e provocano un'infiammazione dello stomaco e dell'intestino, una condizione nota come gastroenterite.

I sintomi della gastroenterite da norovirus includono:

• nausea e vomito
• diarrea acquosa
• febbre lieve, di bassa intensità
• crampi addominali

Questi sintomi sono in genere di breve durata e persistono per 24-72 ore. Di solito compaiono 24-48 ore dopo l'esposizione al virus (ad esempio a seguito di un contatto ravvicinato con una persona infetta o dell'assunzione di alimenti contaminati).

Nella maggior parte dei casi, le persone sane affette da infezione da norovirus guariscono spontaneamente con riposo, liquidi ed elettroliti, senza bisogno di farmaci o trattamenti specifici. I bambini e gli anziani possono essere più esposti al rischio di disidratazione causata da vomito e diarrea.

È interessante notare che, come vedremo in questa sezione, alcune persone sembrano essere resistenti o meno sensibili all'infezione da norovirus.

PUNTI CHIAVE

• Il norovirus è un virus altamente contagioso che provoca vomito, diarrea e infiammazione dell'intestino (gastroenterite).
• Il norovirus può diffondersi attraverso il contatto diretto con una persona infetta, mangiando cibi contaminati o toccando superfici contaminate.
• I sintomi del norovirus compaiono in genere 24-48 ore dopo l'infezione.
• Di solito il norovirus guarisce spontaneamente con riposo e reintegrazione dei liquidi.

In che modo i norovirus infettano l'intestino?

Poiché i virus non dispongono dei meccanismi necessari per replicarsi, devono infettare le cellule ospiti e appropriarsi degli enzimi e degli organelli di queste ultime per sopravvivere e produrre copie di se stessi.

A questo proposito, i norovirus devono legarsi alle cellule del rivestimento intestinale umano ed entrarvi. Ciò avviene (almeno in parte) legandosi agli HBGA ( antigeni dei gruppi ematici e tissutali) presenti sulla superficie delle cellule e nel muco che riveste il nostro intestino.

HBGAs

Gli antigeni dei gruppi sanguigni (HBGA), come suggerisce il nome, sono gli zuccheri presenti sulla superficie dei nostri globuli rossi che determinano il nostro gruppo sanguigno.

Come probabilmente già saprai, esistono quattro gruppi sanguigni principali: A, B, AB e O. Questi gruppi sanguigni dipendono dalle molecole HBGA presenti sulla superficie dei globuli rossi: A, B o O (nota anche come H).

Le persone con gruppo sanguigno 0 producono solo l'antigene H di base sulla superficie dei propri globuli rossi. Nelle persone con gruppo sanguigno A, B o AB, all'antigene H di base si aggiungono delle molecole che danno origine agli antigeni A o B. Chi ha il gruppo sanguigno AB produce sia l'antigene A che quello B.  

Fonte: Rahfeld, P., Sim, L., Moon, H., Constantinescu, I., Morgan-Lang, C., Hallam, S. J., ... & Withers, S. G. (2019). Una via enzimatica nel microbioma intestinale umano che converte il gruppo sanguigno A in quello universale O. Nature Microbiology, 4(9), 1475-1485.

Non sono solo i globuli rossi a esprimere gli HBGA sulla loro superficie, ma anche altre cellule. Tra queste vi sono le cellule epiteliali che rivestono il nostro tratto gastrointestinale (intestino). Inoltre, a seconda che si sia o meno secretori (come spiegato nella sezione seguente), secerniamo gli HBGA nei fluidi corporei, tra cui il sudore, la saliva e il muco che riveste il nostro intestino.

Alcuni studi suggeriscono che i norovirus si leghino alle HBGA presenti nel muco intestinale e sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali. In particolare, l'involucro proteico delle particelle di norovirus contiene una proteina (nota come VP1) che gli consente di legarsi alle HBGA presenti sulle cellule umane.

Fonte: Cuéllar-Cruz, M. (2021). Gli antigeni del sistema Histo-sanguigno della cellula ospite potrebbero determinare il legame di diversi virus, come il SARS-CoV-2. Future Microbiology, 16(2), 107-118.

Dopo essersi legata a un HBGA, una particella di norovirus è in grado di penetrare all'interno di una cellula della mucosa intestinale. Una volta all'interno, il virus si disgrega e sfrutta il meccanismo cellulare umano per replicare il proprio materiale genetico (RNA). Questo materiale genetico contiene le istruzioni per la produzione di nuove proteine virali, che vengono sintetizzate anch'esse sfruttando il meccanismo di sintesi proteica umano. Le nuove proteine virali vengono quindi assemblate in nuove particelle virali che vengono rilasciate dalla cellula della mucosa intestinale e procedono a infettare altre cellule intestinali.

Penetrando nelle cellule intestinali e infettandole, le particelle del norovirus provocano danni cellulari e innescano una risposta infiammatoria nell’intestino. Studi al microscopio dimostrano che l’infezione da norovirus provoca danni ai microvilli, le minuscole sporgenze simili a peli presenti sulla superficie delle cellule intestinali che consentono l’assorbimento dei nutrienti. L’innesco di una risposta infiammatoria rende inoltre più permeabili le cellule del rivestimento intestinale, causando una perdita di liquidi e ioni che si traduce in diarrea.

PUNTI CHIAVE

• Gli HBGA (antigeni dei gruppi sanguigni) sono zuccheri presenti sulla superficie dei globuli rossi che determinano il nostro gruppo sanguigno. Questi antigeni sono: A, B e H (O).
• In alcune persone (i secernenti), le cellule che rivestono l'intestino producono anche HBGA sulla loro superficie. Queste persone secernono inoltre HBGA nei fluidi corporei.
• I norovirus infettano le cellule intestinali legandosi alle HBGA presenti sulla superficie della mucosa intestinale e nel muco intestinale.  
• I norovirus provocano infiammazioni e causano un aumento della permeabilità delle cellule intestinali, provocando così la diarrea.

Che cos'è lo stato di secretore?

Il tuo stato di secrezione indica semplicemente se secerni o meno gli antigeni dei gruppi sanguigni istologici (HBGA) nei fluidi corporei quali sudore, saliva, muco intestinale ecc.

I secretori, che costituiscono circa l'80% della popolazione (anche se questa percentuale varia a seconda dell'etnia), secernono effettivamente gli antigeni HBGAs (ovvero gli antigeni A, B o H (O)) nei fluidi corporei. Il muco intestinale e le cellule epiteliali intestinali dei secretori conterranno quindi gli antigeni HBGAs.

Al contrario, i non-secretori, che costituiscono circa il 20% delle varie popolazioni, non secernono HBGA nei fluidi corporei. I non-secretori non presentano HBGA nel muco intestinale né sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali che costituiscono il rivestimento dell'intestino.

Come vedremo tra poco, questa differenza nell’espressione degli HBGA nell’intestino influisce sulla suscettibilità all’infezione da norovirus.

Vale la pena sottolineare che lo stato di secrezione non influisce in alcun modo sul gruppo sanguigno. Questo perché i geni che determinano quali antigeni HbGA i globuli rossi esprimono sulla loro superficie (cioè gli antigeni A, B o H (O)) sono diversi dai geni che determinano se questi antigeni vengono espressi o meno su altre cellule e secreti nei fluidi corporei.

Per saperne di più sullo stato di secrezione e su come influisce sull'assorbimento della vitamina B12, consulta la sezione dedicata al tratto "Assorbimento della vitamina B12".

PUNTI CHIAVE

• Lo stato secretore indica se una persona secerne gli antigeni dei gruppi sanguigni (ovvero gli antigeni A, B e H (O)) nei fluidi corporei (ad esempio la saliva o il muco intestinale) ed esprime tali antigeni sulla superficie delle cellule intestinali.
  
• I secretori esprimono effettivamente le HBGA sulla superficie delle cellule intestinali e le secernono nel muco intestinale.
• I non-secretori non esprimono le HBGA sulla superficie delle cellule intestinali e non le secernono nei fluidi corporei.
• Lo stato secretore non influisce sul gruppo sanguigno.

In che modo i geni influenzano lo stato di secrezione?

Il tuo stato di secrezione dipende dalle varianti del gene FUT2 che hai ereditato.

Questo gene codifica un enzima chiamato alfa-1,2-fucosiltransferasi, che contribuisce alla produzione degli antigeni HBGA sulla superficie delle cellule che rivestono l'intestino e nei fluidi corporei, come il muco intestinale. (Nello specifico, l'enzima è necessario per la sintesi dell'antigene "H", che successivamente subisce ulteriori reazioni per dare origine agli antigeni "A" e "B").

Le varianti del gene FUT2 possono influire sulla funzione dell’enzima alfa-1,2-fucosiltransferasi, il che, a sua volta, incide sull’efficacia con cui si producono e si secernono gli HBGA. A questo proposito, un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) all'interno del gene FUT2, denominato rs601338, provoca un cambiamento da G a A nel codice del DNA. Ciò dà origine a due diverse varianti genetiche o "alleli": l'allele "G" e l'allele "A".

Le persone che ereditano l'allele "G" producono una quantità normale dell'enzima alfa-1,2-fucosiltransferasi e, di conseguenza, producono HBGA sulla superficie delle cellule che rivestono l'intestino e nel muco intestinale. I portatori dell'allele "G" (ovvero coloro che presentano i genotipi GG e GA) sono quindi secretori.

Al contrario, ereditare due copie dell’allele «A» comporta la produzione di un enzima alfa-1,2-fucosiltransferasi non funzionale. Ciò significa che chi possiede due alleli «A» (ovvero il genotipo AA) non produce HBGA né sulla mucosa intestinale né nel muco intestinale. Questi individui sono non-secretori.

Come vedremo nella prossima sezione, è stato dimostrato che i non-secretori (ovvero coloro che presentano il genotipo AA del gene FUT2) sono resistenti all'infezione da norovirus.

Anche altri SNP presenti nel gene FUT2 possono influire sul fatto che una persona sia secretore o non secretore. Nelle popolazioni asiatiche, ad esempio, lo SNP rs1047781 è un fattore determinante dello stato di secretore.

PUNTI CHIAVE

• Il gene FUT2 determina il tuo stato di secrezione.
• Il gene FUT2 codifica un enzima responsabile della produzione di HBGA sulla superficie delle cellule intestinali e nei fluidi corporei.
• I secretori sono portatori dell'allele "G" (rs601338) del gene FUT2.
• I non-secretori non possiedono l'allele «G» e presentano il genotipo AA. Ciò li porta a produrre un enzima non funzionale, il che significa che non sono in grado di produrre HBGAs sulla superficie delle cellule intestinali o nei fluidi corporei.

In che modo il genotipo FUT2 e lo stato di secrezione influenzano la suscettibilità all'infezione da norovirus?

È stato ampiamente dimostrato che i non-secretori sono più resistenti all'infezione da norovirus rispetto ai secretori.

Uno dei primi studi a dimostrarlo è stato uno studio di "provocazione" condotto nel 1977, in cui 12 volontari sono stati deliberatamente infettati con il norovirus e poi monitorati nel corso del tempo. È interessante notare che metà dei volontari non ha sviluppato nausea, vomito, diarrea o altri sintomi dell'infezione da norovirus. Queste persone sono rimaste asintomatiche anche dopo aver ricevuto ulteriori dosi di norovirus a distanza di 27 e 42 mesi.

Studi successivi di esposizione al virus hanno rilevato che questo sottogruppo di persone, che sembrava resistente all'infezione da norovirus, era composto interamente da non-secretori. Ulteriori analisi genetiche hanno dimostrato che essi non erano portatori dell'allele "G" (o dell'allele corrispondente per altri SNP) del gene FUT2.

Al contrario, è emerso che i soggetti secretori portatori dell’allele «G» erano sensibili all’infezione da norovirus e molto più inclini a sviluppare i sintomi della gastroenterite da norovirus.  

Una possibile critica mossa agli studi di esposizione (in cui ai soggetti vengono somministrate deliberatamente dosi di norovirus) è che essi hanno tendenzialmente utilizzato un ceppo specifico, o «genotipo», di norovirus, noto come GI.1. In realtà, la maggior parte dei focolai di norovirus nel mondo è causata da un gruppo diverso di ceppi virali, i genotipi GII.4.  

Tuttavia, vari studi sui focolai di norovirus del tipo GII.4 verificatisi in ospedali, caserme, case di cura e scuole in tutto il mondo rivelano anche che i non-secretori sono molto meno suscettibili all'infezione da norovirus.

Fonte: Hong, X., Xue, L., Liao, Y., Wu, A., Jiang, Y. e Kou, X. (2021). Associazione tra il gene della fucosiltransferasi 2 e l'infezione da norovirus: una revisione sistematica e una meta-analisi. Infection, Genetics and Evolution, 96, 105091.

In linea di massima, questi studi esaminano i focolai epidemici e classificano le persone in due gruppi: i casi – coloro che hanno contratto l’infezione da norovirus – e i controlli – coloro che sono stati esposti al virus ma non hanno contratto l’infezione. I ricercatori valutano quindi lo stato di secrezione dei soggetti e il genotipo FUT2 e analizzano se essere un secretore (e portare l’allele “G” (rs601338) del gene FUT2) sia associato a una maggiore o minore probabilità di essere un caso infetto rispetto all’essere un non secretore (e avere il genotipo FUT2 AA).

Utilizzando questa metodologia, diversi studi sui focolai epidemici hanno rilevato che i non-secretori sono significativamente meno soggetti a contrarre il norovirus rispetto ai secretori. Una meta-analisi del 2021, che ha raggruppato i dati provenienti da 20 studi distinti, ha rilevato che i non-secretori avevano circa tre volte più probabilità di essere un soggetto di controllo non infetto rispetto ai secretori. Ciò è illustrato nel grafico a foresta riportato sopra.

Fonte: Kambhampati, A., Payne, D. C., Costantini, V. e Lopman, B. A. (2016). Suscettibilità genetica dell'ospite ai virus enterici: una revisione sistematica e una meta-analisi. Clinical Infectious Diseases, 62(1), 11-18.

Un'altra meta-analisi condotta nel 2016 ha riportato risultati simili. I non-secretori avevano una probabilità circa 4,2 volte inferiore di contrarre il norovirus rispetto ai secretori. Quando l'analisi è stata limitata ai ceppi di norovirus GII.4 (i ceppi responsabili della maggior parte dei focolai di norovirus in tutto il mondo), è emerso che i non-secretori erano 9,9 volte meno suscettibili all'infezione. Questi risultati sono illustrati nel grafico a foresta riportato sopra.

PUNTI CHIAVE

• È stato dimostrato che i non-secretori sono resistenti (ovvero significativamente meno sensibili) all'infezione da norovirus.
• Gli studi di provocazione, in cui i volontari vengono deliberatamente infettati con il norovirus, dimostrano che i non secernenti non sviluppano la gastroenterite.
• Gli studi sui focolai di norovirus dimostrano che i soggetti non secretori hanno maggiori probabilità di resistere all'infezione e alla malattia.
• I non-secretori sono particolarmente resistenti alle infezioni da ceppi GII.4 del norovirus, ovvero i ceppi responsabili della maggior parte dei focolai in tutto il mondo.

Perché i non-secretori sono meno soggetti all'infezione da norovirus?

Come spiegato nella sezione precedente, sia gli studi di esposizione controllata che l'analisi dei focolai epidemici dimostrano che i non-secretori con genotipo FUT2 AA (rs601338) sono resistenti all'infezione da norovirus.

Questi studi dimostrano che i soggetti non secretori sono meno suscettibili sia all'infezione sintomatica che a quella asintomatica, il che suggerisce che lo stato di non secretore impedisca fin dall'inizio la colonizzazione dell'intestino da parte del norovirus, piuttosto che limitarsi a ridurre i sintomi.

Fonte: Barton, S. J., Murray, R., Lillycrop, K. A., Inskip, H. M., Harvey, N. C., Cooper, C., ... & Binia, A. (2019). Varianti genetiche del gene FUT2 e malattie respiratorie e gastrointestinali segnalate durante l'infanzia. The Journal of infectious diseases, 219(5), 836-843.

Come descritto nella sezione «In che modo i norovirus infettano l'intestino?» , le particelle di norovirus penetrano e infettano le cellule epiteliali intestinali che rivestono l'intestino legandosi agli HBGA (antigeni dei gruppi ematici e tissutali) presenti sulla loro superficie.

I non-secretori, tuttavia, non esprimono gli HBGA sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali né nel muco intestinale sovrastante. Ciò è dovuto al fatto che i non-secretori presentano varianti del gene FUT2 che li rendono incapaci di produrre gli HBGA sulle cellule intestinali e di secernere tali proteine nei fluidi corporei.

L'assenza di HBGA funzionali nei soggetti non secernenti implica che le particelle di norovirus non possano legarsi alle cellule epiteliali intestinali né penetrarvi. Ciò rende i soggetti non secernenti molto meno sensibili all'infezione da norovirus (così come ad altri agenti patogeni, quali il rotavirus).

PUNTI CHIAVE

• I non-secretori non producono HBGA sulla superficie delle cellule intestinali del rivestimento intestinale né nel muco intestinale.
• Ciò rende difficile ai norovirus legarsi alle cellule intestinali, penetrarvi e infettarle.

Il tuo tratto "Riduzione delle infezioni da norovirus (FUT2)"

Il tratto"Riduzione delle infezioni da norovirus (FUT2)" analizza le varianti del gene FUT2 per stabilire se sei un secretore, con una maggiore suscettibilità alle infezioni da norovirus, oppure un non secretore, con una resistenza alle infezioni da norovirus.

A seconda dei risultati del test del DNA, verrai classificato in uno dei due gruppi seguenti:

• Maggiore predisposizione alle infezioni: sei un secretore e possiedi l'allele "G" (rs601338) del gene FUT2. Esprimi gli HBGA (antigeni del gruppo sanguigno istologico) nell'intestino, il che ti rende più suscettibile alle infezioni da norovirus.

• Resistente alle infezioni: sei un non-secretore e non possiedi l'allele "G" (rs601338) del gene FUT2, tipico dei secretori. Non esprimi gli HBGA (antigeni dei gruppi ematici istologici) nell'intestino, il che rende più difficile per i norovirus legarsi al tuo tratto gastrointestinale e infettarlo. Gli studi suggeriscono che sei molto più resistente alle infezioni da norovirus (anche se non necessariamente immune al 100% dall'infezione).

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