Cosa sono i ritmi circadiani?

I ritmi circadiani sono processi biologici che seguono un ciclo di circa 24 ore.

L'esempio più evidente di ritmo circadiano è il nostro ciclo sonno-veglia. La maggior parte di noi tende a svegliarsi al mattino e ad addormentarsi la sera, con un ciclo che si ripete ogni giorno.

Anche la temperatura corporea segue un ritmo circadiano: aumenta dalle prime ore del mattino fino al primo pomeriggio, per poi diminuire dal primo pomeriggio fino alle prime ore del mattino. Questo ciclo si ripete ogni 24 ore. Ciò è illustrato nel grafico sottostante.

Fonte: Coiffard, B., Diallo, A. B., Mezouar, S., Leone, M. e Mege, J. L. (2021). Un intricato triangolo: ritmo circadiano, variazioni della temperatura corporea e sistema immunitario. Biology, 10(1), 65.

Anche molti processi ormonali e metabolici seguono ritmi circadiani. Ad esempio, i livelli di cortisolo, l’ormone dello stress dell’organismo, raggiungono il picco massimo al mattino (tra le 7 e le 9). Successivamente diminuiscono nel corso della giornata, toccando il minimo intorno a mezzanotte, per poi risalire la mattina seguente.

Come si generano i ritmi circadiani?

I ritmi circadiani sono generati dagli orologi interni o biologici presenti in varie cellule e tessuti di tutto il corpo.

Proprio come un orologio tradizionale può avere un complesso sistema di ingranaggi che si muovono a intervalli regolari, i nostri orologi biologici dispongono di un meccanismo molecolare che determina oscillazioni di 24 ore nei livelli di alcune proteine, chiamate proteine dell'orologio biologico.

Il meccanismo dell'orologio circadiano molecolare in dettaglio

Il modo in cui i livelli delle proteine dell'orologio biologico aumentano e diminuiscono nell'arco di 24 ore è, proprio come il funzionamento interno di un orologio, piuttosto elegante. Per inciso, il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 2017 è stato assegnato agli scienziati che hanno scoperto questo meccanismo dell'orologio biologico.

Fonte: Minegishi, S., Sagami, I., Negi, S., Kano, K. e Kitagishi, H. (2018). Disturbo dell'orologio circadiano mediante la rimozione selettiva del monossido di carbonio endogeno. Scientific Reports, 8(1), 1-12.

Durante la notte, i livelli delle proteine dell'orologio biologico denominate PER e CRY aumentano, poiché i rispettivi geni (period (per) e cry) vengono attivati. Queste proteine, tuttavia, agiscono inibendo la propria produzione, disattivando i rispettivi geni. I livelli di PER e CRY diminuiscono quindi durante il giorno, poiché la produzione viene interrotta e le proteine vengono gradualmente degradate.

Quando i livelli di PER e CRY scendono a un livello sufficientemente basso, tuttavia, l'inibizione viene interrotta, provocando la riattivazione dei geni PER e CRY con l'avvicinarsi della notte. L'attivazione di questi geni fa sì che i livelli di PER e CRY aumentino nuovamente durante la notte, mentre il ciclo ricomincia. Ogni ciclo dura 24 ore, determinando così un ritmo circadiano.

Come si sincronizzano gli orologi biologici?

Forse ti starai chiedendo come fanno i nostri orologi biologici interni a «sapere» quando è notte e quando è giorno?

Inoltre, se le diverse cellule e i diversi tessuti hanno tutti un proprio orologio interno, come fanno a rimanere sincronizzati tra loro?

La risposta è che sono sincronizzati da un«orologio principale»situato nel nostro cervello. Gli orologi interni presenti nelle diverse cellule e nei vari tessuti dell’organismo possono anche essere definiti «orologi periferici». Questi orologi periferici sono tutti coordinati dall’orologio principale, una struttura chiamata nucleo soprachiasmatico ( SCN) situata in una zona fondamentale del cervello denominata ipotalamo.

Fonte: Froy, O. (2012). Ritmi circadiani e obesità nei mammiferi. International Scholarly Research Notices, 2012.

La funzione principale dell'orologio biologico dell'SCN è quella di sincronizzare i nostri ritmi circadiani con la rotazione di 24 ore della Terra. Lo fa principalmente rilevando i cambiamenti di luce e buio. Si dice che la luce sia uno zeitgeber (dal tedesco "colui che dà il tempo"), ovvero uno stimolo proveniente dall'ambiente esterno che regola i nostri ritmi circadiani.

Il nostro SCN riceve input dalle cellule gangliari specializzate presenti nella retina dei nostri occhi, che sono sensibili alla luce solare. Grazie a questi input, adatta la tempistica del proprio ritmo circadiano in base ai cicli di luce e buio. Questo processo è noto come sincronizzazione. L'SCN invia quindi segnali agli orologi periferici presenti in tutto il corpo per mantenerli tutti sincronizzati.

Fonte: Kessler, K., & Pivovarova-Ramich, O. (2019). Orari dei pasti, invecchiamento e salute metabolica. International journal of molecular sciences, 20(8), 1911.

La luce è il principale, ma non l'unico, zeitgeber nell'ambiente che sincronizza i nostri ritmi circadiani. Anche la temperatura ambiente, l'attività fisica, le abitudini alimentari e persino le interazioni sociali possono influenzare la tempistica dei ritmi circadiani, agendo sull'orologio principale (SCN) o direttamente sugli orologi periferici presenti in vari tessuti.

A questo proposito, l'orario in cui si consumano i pasti può influire sugli orologi biologici presenti nel fegato, nel pancreas e nel tessuto adiposo, influenzando il metabolismo dei grassi e degli zuccheri.  

In che modo i ritmi circadiani variano con il cambiare delle stagioni?

A causa dell'inclinazione dell'asse terrestre, la durata del giorno e della notte varia nel corso dell'anno (e questo effetto è tanto più marcato quanto più ci si allontana dall'equatore).

In estate, quando il nostro emisfero (sia esso settentrionale o meridionale) è inclinato verso il sole, le giornate sono più lunghe. Poiché i raggi del sole colpiscono la superficie terrestre con un angolo più acuto, il clima è anche più caldo (beh, a meno che non siate britannici), dato che una maggiore quantità di radiazione solare raggiunge la superficie.

Al contrario, in inverno, quando il nostro emisfero è inclinato rispetto al Sole e i raggi solari lo colpiscono con un angolo più basso, le giornate sono più corte e il clima è più freddo.

Gli esseri umani e molti altri organismi si sono evoluti per adattarsi a questi cambiamenti stagionali relativi alla luce, alla temperatura, alla disponibilità di cibo e ad altri fattori ambientali. Un esempio lampante è quello degli animali in letargo, che adattano il proprio ciclo sonno-veglia e il proprio metabolismo in modo da dormire più a lungo ed essere meno attivi durante l'inverno.

Sebbene in modo meno evidente, anche gli esseri umani adattano i propri ritmi circadiani di 24 ore al mutare delle stagioni. Potresti notare, ad esempio, che in estate ti svegli prima, quando le giornate sono più lunghe.

Queste variazioni stagionali dei ritmi circadiani sono coordinate dal nostro orologio principale: il nucleo soprachiasmatico (SCN), situato nel nostro cervello. L'SCN rileva i cambiamenti nei cicli di luce e buio, nella temperatura e in altri stimoli ambientali (zeitgeber) nel corso dell'anno e ne adegua i tempi. A sua volta, l'SCN sincronizza i nostri orologi periferici presenti in vari organi e tessuti in base a questi cambiamenti stagionali.

Fonte: Harding, C., Pompei, F., Bordonaro, S. F., McGillicuddy, D. C., Burmistrov, D. e Sanchez, L. D. (2019). Analisi su larga scala dei cicli giornalieri, settimanali e stagionali della temperatura corporea. Chronobiology International, 36(12), 1646-1657.

Abbiamo già accennato al fatto che il nostro ciclo sonno-veglia varia a seconda della stagione, ma anche altri ritmi circadiani subiscono delle variazioni. Ad esempio, i nostri cicli di 24 ore relativi alla temperatura corporea cambiano a seconda della stagione. In estate raggiungiamo la temperatura corporea massima leggermente prima (prima del tramonto), mentre in inverno raggiungiamo questo picco leggermente più tardi (dopo il tramonto). Ciò è illustrato nel grafico qui sopra.  

Anche gli esseri umani presentano variazioni stagionali nel peso corporeo, nell'appetito e nelle abitudini alimentari. Diversi studi dimostrano che, almeno nei climi temperati, il peso corporeo tende ad aumentare in inverno e a diminuire in estate, mentre i livelli di grassi e carboidrati raggiungono il picco massimo in autunno e in inverno.

I grafici riportati di seguito illustrano tali tendenze in uno studio condotto tra il 1994 e il 1998 su 593 persone, per lo più in sovrappeso, nella contea di Worcester, nel Massachusetts.

Fonte: Ma, Y., Olendzki, B. C., Li, W., Hafner, A. R., Chiriboga, D., Hebert, J. R., ... & Ockene, I. S. (2006). Variazioni stagionali nell'assunzione di cibo, nell'attività fisica e nel peso corporeo in una popolazione prevalentemente in sovrappeso. European journal of clinical nutrition, 60(4), 519-528.

Naturalmente, diversi fattori sociali, culturali ed economici che variano nel corso dell’anno (ad esempio, la disponibilità di cibo a livello regionale, i cambiamenti nell’attività fisica) determinano senza dubbio fluttuazioni stagionali nel peso corporeo, nell’appetito e nelle abitudini alimentari. Ad esempio, in estate tendiamo a fare più esercizio fisico quando fuori c’è più sole, il che porta a una perdita di peso nei mesi estivi.

È quindi difficile stabilire se e in che misura tali variazioni stagionali del peso corporeo, dell’appetito e dei comportamenti alimentari siano determinate da variazioni dirette dei ritmi circadiani generate dal nostro orologio principale, l’SCN, e dagli orologi biologici periferici.

Che cos'è NPAS2?

NPAS2 è l'acronimo di proteina 2 del dominio PAS neuronale. Si tratta di una proteina presente nei nostri orologi biologici interni che contribuisce alla generazione dei ritmi circadiani.

Come accennato in precedenza nella sezione «Come si generano i ritmi circadiani?», i nostri orologi biologici sono dotati di complessi meccanismi molecolari che determinano oscillazioni su un ciclo di 24 ore nei livelli di alcune proteine, note come proteine dell'orologio biologico. Queste oscillazioni possono quindi essere utilizzate per coordinare altri processi biologici, come il ciclo sonno-veglia, la produzione di ormoni e il controllo della temperatura corporea.

Fonte: Minegishi, S., Sagami, I., Negi, S., Kano, K. e Kitagishi, H. (2018). Disturbo dell'orologio circadiano mediante la rimozione selettiva del monossido di carbonio endogeno. Scientific Reports, 8(1), 1-12.

Come descritto in precedenza, i livelli delle proteine dell'orologio biologico aumentano gradualmente durante la notte, man mano che i rispettivi geni vengono attivati, e diminuiscono durante il giorno, quando i geni vengono disattivati.

A questo proposito, NPAS2 (in combinazione con un’altra molecola chiamata BMAL1) agisce attivando i geni dell’orologio biologico, determinando la produzione e l’aumento dei livelli delle proteine dell’orologio biologico. Grazie alla sua azione, definiamo NPAS2 un«fattore ditrascrizione», ovvero una proteina che «attiva» o «disattiva» i geni.

La proteina NPAS2 è codificata dal gene NPAS2. È possibile che alcune varianti di questo gene influenzino il funzionamento dei nostri orologi biologici (compreso l'orologio principale SCN) e l'adattamento dei ritmi circadiani ai cambiamenti stagionali dell'ambiente.

A questo proposito, alcune varianti del gene NPAS2 sono state associate a minori variazioni stagionali in termini di peso, appetito, umore, attività sociale e livelli di energia.

In che modo le varianti del gene NPAS2 influenzano le variazioni stagionali del peso e dell'appetito?

Uno studio condotto su soggetti finlandesi ha rilevato che alcune varianti del gene NPAS2 erano associate a maggiori fluttuazioni stagionali dell'umore, dell'attività sociale, della durata del sonno e, in particolare, del peso e dell'appetito.

Una delle varianti / SNP del gene NPAS2 oggetto dello studio era rs2305160, che determina una mutazione da G a A nel codice del DNA. Ciò dà origine a due diverse varianti, o alleli, del gene NPAS2: «G» e «A».

I ricercatori hanno effettuato il genotipizzazione dei soggetti e poi hanno somministrato loro il Questionario di valutazione dei modelli stagionali, in cui i partecipanti valutano in che misura avvertono cambiamenti nella durata del sonno, nell'attività sociale, nell'umore, nel peso, nell'appetito e nel livello di energia nel corso delle stagioni, utilizzando una scala da 0 a 4 (nessun cambiamento, leggero, moderato, marcato o estremamente marcato).

Le risposte al questionario sono state poi utilizzate per calcolare un punteggio di stagionalità globale, in cui i punteggi più alti corrispondono a una maggiore variazione stagionale in termini di peso, sonno ecc.

I ricercatori hanno scoperto che i portatori dell'allele «A» (ovvero i soggetti con genotipi AA e AG) presentavano minori variazioni stagionali nel peso corporeo, nei comportamenti alimentari, nei ritmi del sonno e nell'umore, come dimostrato dai punteggi più bassi ottenuti nel Global Seasonality.

Se consideriamo il punto di vista opposto, possiamo affermare che le persone con il genotipo «GG» hanno registrato variazioni stagionali molto più marcate rispetto ai portatori dell’allele «A».

Inoltre, è emerso che le varianti del gene NPAS2 spiegano in misura maggiore la variazione di peso e appetito rispetto ad altri fattori. A questo proposito, maggiori variazioni stagionali di peso e appetito sono state associate anche a un rischio più elevato di sindrome metabolica – termine che indica un insieme di fattori quali ipertensione, iperglicemia, iperlipidemia, bassi livelli di colesterolo HDL e aumento della circonferenza della vita, tutti elementi che aumentano il rischio di malattie cardiovascolari.

Mettendo insieme questi due fattori, i ricercatori hanno ipotizzato che, influenzando potenzialmente l'adattamento stagionale dei ritmi circadiani e causando una maggiore variazione stagionale del peso e dell'appetito, alcune varianti del gene NPAS2 possano aumentare il rischio di sindrome metabolica.

Un altro studio condotto su soggetti finlandesi ha rilevato che un'illuminazione interna inadeguata era associata a variazioni stagionali più marcate del peso e dell'appetito. Ciò conferma ancora una volta il ruolo dei ritmi circadiani alterati e del funzionamento dell'orologio biologico nel spiegare perché alcune persone tendano ad aumentare di peso in inverno.

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