Cos'è il sistema endocannabinoide?

Il sistema endocannabinoide (ECS) è un sistema di segnalazione nervosa diffuso presente nel cervello, nel midollo spinale, nel sistema nervoso periferico e nel tratto digestivo.

Regola una serie di funzioni e processi nell'organismo, tra cui: la memoria, l'umore, la risposta allo stress, l'elaborazione del dolore, l'appetito e il comportamento alimentare, l'infiammazione, la regolazione della temperatura corporea, la fertilità e l'equilibrio energetico.
 

PUNTI CHIAVE

• Il sistema endocannabinoide è un sistema di segnalazione nervosa presente nel cervello e nel corpo che regola diverse funzioni, tra cui il comportamento alimentare e l'equilibrio energetico.

Quali sono i componenti del sistema endocannabinoide?

L'ECS è costituito da tre componenti principali:

• Recettori dei cannabinoidi ( compresi i recettori CB1 e CB2)
• Cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi)
• Enzimi che producono e degradano gli endocannabinoidi

Diamo un'occhiata a ciascuno di questi componenti separatamente.

Recettori dei cannabinoidi

I recettori dei cannabinoidi sono recettori presenti sulla superficie dei neuroni e di altre cellule. Esistono due tipi principali di recettori dei cannabinoidi: CB1 e CB2.

- recettori CB1

I recettori CB1 si trovano tipicamente nel sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale), dove sono situati sulla superficie delle terminazioni nervose (neuroni). In particolare, i recettori CB1 si trovano principalmente sui neuroni presinaptici: le terminazioni nervose situate immediatamente prima degli spazi (sinapsi) tra i neuroni.  

Quando i recettori CB1 vengono attivati, modificano il rilascio dei neurotrasmettitori (ad esempio la dopamina) dalle terminazioni nervose, alterando così l'attività nervosa. Più specificamente, l'attivazione del recettore CB1 inibisce tipicamente il rilascio dei neurotrasmettitori da parte del neurone presinaptico. Ciò significa che una quantità minore di neurotrasmettitore si lega al neurone postsinaptico e lo attiva, alterando così la trasmissione dei segnali nervosi attraverso la sinapsi e modificando l'attività nervosa.

Sono soprattutto questi cambiamenti nell'attività nervosa a determinare gli effetti del sistema endocannabinoide sull'umore, sul dolore, sull'appetito e sul comportamento alimentare.

Ad esempio, il THC (tetraidrocannabinolo), il principale composto psicoattivo della cannabis/marijuana, produce quella sensazione di "sballo" legandosi al recettore CB1 e alterando l'attività dei neuroni in vari circuiti cerebrali.

- recettori CB2

I recettori CB2 sono presenti soprattutto nelle cellule e nei tessuti del sistema immunitario, dove svolgono un ruolo nella regolazione dell'infiammazione.

Si ritiene generalmente che gli effetti del sistema endocannabinoide sul comportamento alimentare siano mediati principalmente dai recettori CB1 piuttosto che dai recettori CB2.

Endocannabinoidi

Gli endocannabinoidi (o cannabinoidi endogeni) sono molecole prodotte naturalmente dall'organismo che si legano ai recettori dei cannabinoidi e li attivano.

Il corpo produce due principali endocannabinoidi:

• Anandamide (AEA)
• 2-arachidonoilglicerolo (2-AG)

Nel sistema nervoso centrale e periferico, questi endocannabinoidi sono prodotti dalle cellule nervose.

In particolare, gli endocannabinoidi vengono prodotti dai lipidi dai neuroni postsinaptici: le terminazioni nervose situate immediatamente dopo lo spazio (sinapsi) tra i neuroni. Una volta rilasciati, gli endocannabinoidi attraversano nuovamente la sinapsi e si legano ai recettori dei cannabinoidi presenti sul neurone presinaptico. Ciò inibisce il rilascio dei neurotrasmettitori e altera l'attività nervosa. L'intero processo è noto come segnalazione retrograda.

Enzimi

Il sistema endocannabinoide comprende anche i vari enzimi utilizzati per sintetizzare e degradare le molecole endocannabinoidi (anandamide e 2-AG).

Gli enzimi che degradano gli endocannabinoidi sono importanti in quanto contribuiscono a interrompere l'azione degli endocannabinoidi sull'attività nervosa. Uno degli enzimi chiave in questo contesto è la FAAH, che degrada l'anandamide e, in misura minore, il 2-AG.

PUNTI CHIAVE

• Il sistema endocannabinoide comprende recettori cannabinoidi, endocannabinoidi ed enzimi.
• I recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2) modificano l'attività nervosa quando vengono attivati.
• Gli endocannabinoidi sono molecole presenti in natura che si legano ai recettori dei cannabinoidi e li attivano.
• I principali endocannabinoidi sono l'anandamide (AEA) e il 2-AG.
• L'attivazione dei recettori CB1 nel cervello e nel sistema nervoso può alterare il comportamento, le funzioni cognitive, la percezione del dolore e altre funzioni complesse.

Che cos'è l'anandamide (AEA)?

Come descritto nella sezione precedente, l'anandamide (AEA) è uno dei principali endocannabinoidi prodotti naturalmente dall'organismo.

L'anandamide si lega con maggiore forza al recettore CB1 presente nel cervello e nel midollo spinale (sistema nervoso centrale) rispetto al recettore CB2. Legandosi al recettore CB1 e modificando l'attività nervosa in vari circuiti cerebrali, si ritiene che l'anandamide svolga un ruolo nella memoria, nell'appetito, nella percezione del dolore e nelle emozioni, comprese le sensazioni di piacere.

A questo proposito, il nome «anandamide» deriva dalla parola sanscrita «ananda», che significa «beatitudine».

PUNTI CHIAVE

• L'anandamide (AEA) è uno dei due principali endocannabinoidi prodotti naturalmente dall'organismo.
• L'anandamide (AEA) si lega ai recettori CB1 e li attiva.
• Legandosi ai recettori CB1 presenti sui neuroni del cervello e del sistema nervoso periferico, l'anandamide può influenzare il comportamento alimentare.
  
  

In che modo l'AEA e il sistema endocannabinoide influenzano il comportamento alimentare?

È stato dimostrato che l'attivazione del sistema endocannabinoide stimola l'appetito e favorisce l'assunzione di cibo.

Alcune delle prime prove a sostegno di questa teoria derivano dalle osservazioni condotte sui consumatori di cannabis, noti per sperimentare un fenomeno chiamato«munchies». Questo fenomeno è caratterizzato da un aumento dell’appetito, da un intenso desiderio di cibi appetitosi e da una forte compulsione a consumare alimenti particolarmente ricchi di grassi, sale e zucchero.

Si ritiene che la fame da cannabis sia causata dall'attivazione dei recettori CB1 (da parte dei fitocannabinoidi presenti nella cannabis), che stimola i circuiti cerebrali responsabili dell'appetito e dell'assunzione di cibo.

Allo stesso modo, l'anandamide (AEA), prodotta naturalmente dall'organismo e che attiva anch'essa i recettori CB1 nel sistema endocannabinoide, stimola l'assunzione di cibo, in particolare di alimenti ricchi di grassi e appetitosi.

Data l'ampia distribuzione dei recettori CB1 in tutto il corpo, esistono diversi meccanismi attraverso i quali l'anandamide può stimolare l'appetito. Alcuni di questi sono illustrati nel diagramma sottostante e descritti più dettagliatamente di seguito.

- L'anandamide può migliorare la percezione degli odori e dei sapori

I recettori CB1 sono presenti sui nervi olfattivi (responsabili dell'olfatto) e gustativi (responsabili del gusto) nel naso, nella bocca e nel cervello. L'attivazione di questi recettori da parte dell'anandamide può aumentare la sensibilità agli odori degli alimenti e potenziare le risposte neurali ai sapori dolci. Ciò, a sua volta, può spingerci a cercare cibi particolarmente appetitosi.

- L'attività dell'anandamide nell'intestino determina una preferenza per i cibi ricchi di grassi

L'anandamide, agendo all'interno del tratto gastrointestinale, può influenzare indirettamente le aree cerebrali che regolano l'assunzione di cibo, in modo tale da indurci ad aumentare in modo preferenziale l'assunzione di grassi rispetto ad altri nutrienti. In linea con quanto sopra, alcuni studi hanno dimostrato che l'attivazione dei recettori CB1 nell'intestino porta alla secrezione di grelina: un « ormone della fame» che stimola l'appetito, esalta la percezione del gusto dei grassi e aumenta il valore gratificante degli alimenti ricchi di grassi.

- L'anandamide stimola i circuiti cerebrali che favoriscono l'appetito e l'assunzione di cibo

Come illustrato nel blog dedicato al tratto della resistenza alla leptina, in una struttura cerebrale chiamata ipotalamo sono presenti circuiti che regolano l'appetito, la sazietà e l'assunzione di cibo. I neuroni specializzati presenti in questi circuiti (noti come neuroni POMC, AgRP e NPY) presentano recettori CB1 sulla loro superficie. Quando questi recettori vengono attivati dall'anandamide, ne consegue un aumento dell'assunzione di cibo e una minore soppressione dell'appetito.

- L'anandamide potenzia gli aspetti gratificanti e piacevoli del cibo

Il nostro cervello possiede un sistema di ricompensa che media gli aspetti piacevoli di stimoli quali il cibo, il sesso e le droghe, e stimola la nostra motivazione a procurarci tali stimoli. Questo sistema di ricompensa, che include strutture cerebrali dopaminergiche come l'area tegmentale ventrale (VTA) e il nucleo accumbens (NA), si attiva sia in risposta all'assunzione di cibo sia all'anticipazione del cibo in seguito a segnali quali immagini, odori, determinate situazioni sociali o emozioni.

Legandosi ai recettori CB1 presenti in queste aree cerebrali, l'anandamide può alterare l'attività del nostro sistema neurale di ricompensa, aumentando così gli aspetti gratificanti e piacevoli del cibo, rendendoci più sensibili agli stimoli legati al cibo e aumentando la nostra motivazione a consumare cibi spazzatura altamente appetibili.

PUNTI CHIAVE

• L'anandamide (AEA) agisce stimolando l'appetito e l'assunzione di cibo.
• L'anandamide (AEA) attiva i recettori CB1 in diverse aree del cervello, favorendo l'assunzione di cibo, la preferenza per gli alimenti ricchi di grassi, una maggiore sensibilità all'odore e al sapore del cibo e una risposta più intensa agli aspetti gratificanti e piacevoli del cibo.
• La fame chimica che si manifesta nei consumatori di cannabis deriva anch'essa dall'attivazione dei recettori CB1 (ma da parte dei cannabinoidi vegetali piuttosto che degli endocannabinoidi prodotti dall'organismo).
  

Livelli di AEA, iperattività del sistema endocannabinoide e alimentazione compulsiva

L'alimentazione compulsiva indica un insieme di comportamenti alimentari incontrollati, quali l'assunzione di quantità di cibo insolitamente elevate, il mangiare pur non avendo fame, il mangiare pur essendo già sazi, il mangiare in modo impulsivo e le abbuffate.

Considerati gli effetti stimolanti dell'anandamide (AEA), dell'attivazione del recettore CB1 e del sistema endocannabinoide sull'assunzione di cibo (come descritto nella sezione precedente), si ritiene che livelli elevati di anandamide e un'iperattività del sistema endocannabinoide possano portare a un'alimentazione compulsiva.

Diversi elementi di prova avvalorano questa teoria.

Negli studi sugli animali, l'iniezione diretta di anandamide in ratti già sazi induce questi ultimi a continuare a consumare grandi quantità di cibo. Questo comportamento di sovralimentazione deriva dall'attivazione dei recettori CB1 e dalla stimolazione del sistema endocannabinoide nel cervello.  

Da studi condotti sull'uomo è emerso che le persone affette da obesità e disturbo da alimentazione incontrollata presentano livelli elevati degli endocannabinoidi anandamide (AEA) e 2-AG rispetto ai soggetti sani del gruppo di controllo. I ricercatori ritengono che i livelli elevati di AEA e 2-AG siano indicatori di un'iperattività del sistema endocannabinoide.

Un'altra serie di prove proviene dagli studi condotti sul Rimonabant, un farmaco anti-obesità (ora fuori commercio) . Questo farmaco si lega al recettore CB1 e lo inattiva, riducendo così l'attività del sistema endocannabinoide. Gli studi clinici hanno dimostrato che il Rimonabant riduce significativamente i comportamenti alimentari compulsivi. (Purtroppo, il farmaco è stato ritirato dal mercato nel 2008 a causa di effetti collaterali di natura psichiatrica).

PUNTI CHIAVE

• L'alimentazione compulsiva comprende l'assunzione di grandi quantità di cibo nonostante ci si senta sazi o non si abbia fame, il mangiare impulsivo e le abbuffate.
• Si ritiene che livelli elevati di anandamide e un'iperattività del sistema endocannabinoide contribuiscano all'eccesso compulsivo di cibo.
  
  

Che cos'è la FAAH?

FAAH è l'acronimo di «fatty acid amino hydrolase». Si tratta di un enzima responsabile della degradazione dell'anandamide (AEA) nel sistema nervoso centrale.

In sostanza, la FAAH inibisce l'azione dell'anandamide sui recettori CB1 e impedisce ulteriori alterazioni dell'attività nervosa.

Essendo la principale via di degradazione dell'anandamide, le variazioni nell'attività della FAAH possono influenzare in modo significativo i livelli di anandamide all'interno del sistema endocannabinoide.

PUNTI CHIAVE

• La FAAH è il principale enzima responsabile della degradazione dell'anandamide (AEA)
• L'attività della FAAH influisce in modo significativo sui livelli di anandamide nel sistema endocannabinoide.
  
  

In che modo le varianti del gene FAAH influenzano i livelli di anandamide?

L'enzima FAAH è codificato dal gene FAAH.

Un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) all'interno del gene FAAH, denominato rs324420, provoca una modifica nel codice del DNA, con la sostituzione della lettera «C» con la lettera «A». Ciò dà origine a due diverse varianti del gene FAAH, o «alleli»: l'allele «C» e l 'allele «A».

L'allele "A" codifica per un enzima FAAH che viene degradato più facilmente. Di conseguenza, ciò comporta livelli enzimatici più bassi e quindi una minore attività complessiva dell'enzima FAAH. A causa di questa ridotta attività enzimatica, le persone con l'allele "A" del gene FAAH degradano l'anandamide (AEA) in modo meno efficace, con il risultato di livelli più elevati di anandamide nel sistema nervoso centrale e in circolazione nel flusso sanguigno.

Livelli elevati di anandamide (AEA) possono, a loro volta, causare una stimolazione eccessiva dei recettori CB1 e portare a un'iperattività in alcune parti del sistema endocannabinoide.

PUNTI CHIAVE

• Lo SNP rs324420 dà origine a due diverse varianti del gene FAAH: gli alleli «A» e «C».
• L'allele "A" è associato a una minore attività della FAAH e a livelli più elevati di anandamide.
• Le persone che possiedono l'allele "A" (ovvero i genotipi AA o AC) presentano livelli più elevati di anandamide.
• Livelli più elevati di anandamide possono causare un'iperattività del sistema endocannabinoide, che è associata all'alimentazione compulsiva.

In che modo le varianti del gene FAAH influenzano il comportamento alimentare?

Alcuni studi suggeriscono che le persone portatrici dell’allele «A» (ovvero dei genotipi AA e AC) del gene FAAH (determinato dal SNP rs324420) presentano un rischio maggiore di obesità rispetto a quelle con genotipo CC. Ad esempio, una revisione sistematica degli studi condotta nel 2019 ha rilevato che l’allele «A» è associato a un indice di massa corporea (BMI) più elevato, all’obesità e a livelli più alti di trigliceridi nel sangue.  

È possibile che parte di questo aumento del rischio di obesità possa essere spiegato dai livelli più elevati di anandamide e dall'iperattività del sistema endocannabinoide, che causano una maggiore propensione a mangiare in eccesso. In linea con questa ipotesi, alcuni studi hanno dimostrato che le persone con l'allele «A» presentano una minore sensazione di sazietà, ovvero sono meno propense a sentirsi sazi dopo aver mangiato.

In uno studio, le persone con l'allele "A" sono riuscite a consumare in media 1395 ml di bevanda nutriente prima di sentirsi sazi. Al contrario, chi presentava il genotipo CC riusciva a tollerarne al massimo 1175 ml prima di sentirsi sazio.

Gli studi di neuroimaging suggeriscono inoltre che i portatori dell’allele «A» potrebbero essere maggiormente esposti al rischio di alimentazione impulsiva. Utilizzando una tecnica chiamata fMRI (risonanza magnetica funzionale) per confrontare i cambiamenti nell'attività cerebrale, i ricercatori hanno scoperto che i portatori dell'allele "A" presentano una maggiore reattività dello striato ventrale, una parte fondamentale del sistema di ricompensa del cervello. Ciò suggerisce che i portatori dell'allele "A" potrebbero essere più sensibili agli aspetti gratificanti e piacevoli del cibo e degli stimoli ad esso correlati.

Allo stesso modo, lo stesso studio ha rilevato che i portatori dell’allele «A» mostrano un tasso di sconto per il ritardo più elevato. Ciò significa che erano più inclini a preferire ricompense più modeste ma immediate rispetto a ricompense più consistenti ma ritardate. Sebbene lo studio non abbia valutato lo sconto per il ritardo delle ricompense alimentari, un tasso di sconto più elevato è una componente consolidata del comportamento alimentare impulsivo. Le persone più sensibili alle ricompense immediate sono più inclini a consumare cibi poco salutari in modo impulsivo piuttosto che rimandare la gratificazione.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "A" del gene FAAH è associato a un maggiore rischio di obesità, a un indice di massa corporea più elevato e a livelli più alti di lipidi nel sangue.
• Gli studi dimostrano che le persone portatrici dell'allele «A» tendono a sentirsi meno sazie dopo aver mangiato.
• Alcuni studi suggeriscono che l'allele «A» sia associato a una maggiore reattività del sistema di ricompensa del cervello e a una maggiore sensibilità alle ricompense immediate. Ciò potrebbe favorire un'alimentazione impulsiva e rendere più difficile resistere ai cibi poco salutari.

In che modo i fattori legati allo stile di vita influenzano i livelli di AEA e l'attività del sistema endocannabinoide?

Anche i fattori non genetici, ovvero legati allo stile di vita, possono influire notevolmente sui livelli e sull'attività dell'anandamide all'interno del sistema endocannabinoide.

A questo proposito, il tuo tratto di alimentazione compulsiva (FAAH) esamina la funzione di due ormoni chiave noti per influenzare l'attività del sistema endocannabinoide:

• Insulina
• Leptina

Esaminiamoli uno per uno.

Insulina

L'insulina è un ormone importante che permette al glucosio presente nel sangue di entrare nelle cellule. Ha inoltre diversi altri effetti sul metabolismo dei grassi e delle proteine, sull'appetito e sull'equilibrio energetico.

L'azione dell'insulina e quella del sistema endocannabinoide mostrano una notevole interazione. I recettori CB1 sono presenti nel fegato, nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo, dove influenzano la segnalazione dell'insulina. Una stimolazione eccessiva di questi recettori CB1 e un'iperattività del sistema endocannabinoide possono inibire la segnalazione dell'insulina e ridurre la sensibilità dei tessuti all'insulina.

Al contrario, l'azione dell'insulina può anche influenzare l'attività del sistema endocannabinoide. Ad esempio, uno degli effetti dell'insulina è quello di sopprimere l'appetito. Si ritiene che questo effetto soppressivo dell'appetito (o «anoressico») derivi in parte dall'interazione dell'insulina con gli endocannabinoidi nel sistema neurale di ricompensa del cervello, dove l'insulina riduce il valore gratificante del cibo.  

Nel tessuto adiposo e nel pancreas, livelli elevati di insulina sono associati a una maggiore produzione di endocannabinoidi. Ciò può portare a un’iperattività del sistema endocannabinoide che, a sua volta, favorisce l’alimentazione compulsiva.

Alla luce di queste interazioni, una scarsa sensibilità all’insulina (o «insulino-resistenza») e i livelli elevati di insulina ad essa associati aumentano anche il rischio di alimentazione compulsiva. In linea con quanto sopra, il tratto «Alimentazione compulsiva (FAAH)» analizza i dati del questionario sullo stile di vita per valutare se sono presenti variabili legate allo stile di vita che indicano una scarsa sensibilità all’insulina. Tali dati includono:

• Livelli di glicemia a digiuno
• Circonferenza della vita
• Composizione corporea

Pertanto, se si presentano fattori legati allo stile di vita che indicano una scarsa sensibilità all'insulina, si è esposti a un rischio maggiore di alimentazione compulsiva, indipendentemente dalle varianti del gene FAAH di cui si è portatori.

Leptina

La leptina è un ormone secreto dalle cellule adipose che agisce sul cervello per sopprimere l'appetito e l'assunzione di cibo. Per saperne di più sulla leptina, consulta il blog dedicato al tratto "Resistenza alla leptina".

Una parte degli effetti soppressori dell'appetito della leptina deriva dalla sua interazione con il sistema endocannabinoide. Ad esempio, la leptina inibisce l'azione dell'anandamide nei circuiti cerebrali ipotalamici che controllano l'assunzione di cibo e il senso di sazietà.

Inoltre, è stato dimostrato che la leptina aumenta l'attività dell'enzima FAAH, riducendo così i livelli di anandamide e limitando l'attività del sistema endocannabinoide.

La resistenza agli effetti della leptina, che si riscontra spesso nelle persone in sovrappeso e obese, può quindi comportare una minore inibizione dell'attività del sistema endocannabinoide. La conseguente iperattività del sistema endocannabinoide può quindi aumentare il rischio di alimentazione compulsiva.

Considerato questo effetto, il tratto "Alimentazione compulsiva" (FAAH) analizza anche i dati relativi al tratto "Resistenza alla leptina", che include informazioni sullo stile di vita quali l'IMC, la composizione corporea e la circonferenza della vita.

Se i tuoi dati relativi allo stile di vita e quelli genetici indicano una possibile resistenza alla leptina, sarai esposto a un rischio maggiore di alimentazione compulsiva, indipendentemente dalle varianti del gene FAAH di cui sei portatore.

PUNTI CHIAVE

• Una scarsa sensibilità all'insulina può causare un'iperattività del sistema endocannabinoide e un aumento del rischio di alimentazione compulsiva.
• La resistenza alla leptina può causare un'iperattività del sistema endocannabinoide e un aumento del rischio di alimentazione compulsiva.
• Le variabili legate allo stile di vita associate a una scarsa sensibilità all'insulina e alla resistenza alla leptina includono: livelli elevati di glucosio nel sangue, aumento della circonferenza della vita, indice di massa corporea (BMI) elevato e una maggiore percentuale di grasso corporeo.
• Il tratto relativo all’alimentazione compulsiva (FAAH) utilizza i dati sullo stile di vita ricavati dal tuo questionario sullo stile di vita per calcolare il tuo risultato.

Il tuo tratto di alimentazione compulsiva (FAAH)

Il tratto "Alimentazione compulsiva (FAAH)" analizza le varianti del tuo gene FAAH e le tue risposte al questionario sullo stile di vita per valutare il tuo rischio di alimentazione compulsiva.

Verrai inserito in uno dei seguenti 4 gruppi:

• Maggiore rischio di alimentazione compulsiva: sei portatore dell'allele di rischio «A» del gene FAAH.
  
  
• Aumento dell'alimentazione compulsiva dovuto allo stile di vita (insulina): non sei portatore dell'allele di rischio «A» del gene FAAH, ma presenti fattori legati allo stile di vita associati a una scarsa sensibilità all'insulina.
  
  
• Aumento dell'alimentazione compulsiva dovuto allo stile di vita (leptina): non sei portatore dell'allele di rischio «A» del gene FAAH, ma presenti fattori legati allo stile di vita associati a una scarsa sensibilità all'insulina.
  
  
• Riduzione del rischio di alimentazione compulsiva: non sei portatore dell'allele di rischio "A" del gene FAAH e i dati relativi al tuo stile di vita non indicano una scarsa sensibilità all'insulina o una resistenza alla leptina.

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