Cosa sono le specie reattive dell'ossigeno (ROS)?

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono sostanze biologiche altamente reattive derivate dall'ossigeno.

Molte ROS sono esempi di ciò che chiamiamo"radicali liberi": atomi o molecole con elettroni spaiati che li rendono altamente reattivi. Ad esempio, abbiamo già incontrato l'anione superossido (O2-) nel tratto SOD2 e stress ossidativo.

Altre ROS, tra cui il perossido di idrogeno (H2O2), non sono, tecnicamente parlando, radicali liberi, ma sono comunque altamente reattive.

Essendo altamente reattivi, i ROS possono reagire con molecole importanti, come il DNA, i lipidi ( ad esempio quelli presenti nelle membrane cellulari) e le proteine (tra cui enzimi fondamentali e proteine strutturali), danneggiandole. Questo tipo di danno è noto come«danno ossidativo».

I ROS possono essere generati da fattori esogeni, quali l'esposizione a sostanze inquinanti, il fumo di sigaretta o i raggi UV. Tuttavia, anche il nostro organismo produce ROS nel corso dei normali processi fisiologici. A questo proposito, una delle principali fonti di ROS è la respirazione cellulare, ovvero il processo attraverso il quale le cellule ricavano energia chimica. In particolare, la respirazione aerobica dei mitocondri (le «centrali energetiche delle cellule») porta alla produzione di ROS man mano che l'ossigeno viene gradualmente convertito in acqua.

PUNTI CHIAVE

• Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono sostanze altamente reattive derivate dall'ossigeno, in grado di danneggiare il DNA, i lipidi e le proteine.
• I ROS vengono prodotti durante la respirazione aerobica nei mitocondri.

Cosa sono gli antiossidanti?

Gli antiossidanti sono sostanze biologiche che agiscono per neutralizzare ed eliminare le ROS (specie reattive dell'ossigeno) nocive e altri radicali liberi. In questo modo, gli antiossidanti proteggono le nostre cellule dal danno ossidativo causato dalle ROS.

Il nostro organismo ha sviluppato diverse difese antiossidanti per proteggersi dal danno ossidativo. Alcuni antiossidanti, come il glutatione, la vitamina E (alfa-tocoferolo) e la vitamina C (acido ascorbico), agiscono legandosi ai ROS e immobilizzandoli (o "eliminandoli"). Possiamo ottenere alcuni di questi antiossidanti dalla nostra dieta, in particolare da frutta e verdura, che ne sono fonti particolarmente ricche.

Altre difese antiossidanti coinvolgono enzimi che convertono i ROS in altre molecole meno dannose. Un esempio di enzima antiossidante è la superossido dismutasi, che abbiamo incontrato nel tratto Stress ossidativo (SOD2).

I nostri mitocondri dispongono anche di proteine di disaccoppiamento specializzate ( ad es. UCP2) che impediscono l'accumulo di ROS durante la respirazione cellulare. Anche queste proteine possono essere considerate un sistema antiossidante.

PUNTI CHIAVE

• Gli antiossidanti sono sostanze che neutralizzano le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e i radicali liberi.
• Gli antiossidanti ci proteggono dai danni ossidativi causati dai ROS e dai radicali liberi.
• Alcuni antiossidanti (ad esempio la vitamina E) si legano ai ROS e li neutralizzano.
• Altri antiossidanti sono gli enzimi antiossidanti che trasformano i ROS in sostanze meno nocive.
• I nostri mitocondri dispongono di sistemi antiossidanti che impediscono l'accumulo di ROS durante la respirazione.

Che cos'è lo stress ossidativo?

Le nostre difese antiossidanti (come spiegato sopra) riescono in genere a impedire l'accumulo di ROS e a prevenire il danno cellulare.

A volte, tuttavia, la produzione di ROS può superare e sopraffare le nostre difese antiossidanti. Questo fenomeno è noto come stress ossidativo: uno squilibrio tra la produzione di ROS e la loro neutralizzazione da parte degli antiossidanti.

A causa di questo squilibrio, i ROS iniziano ad accumularsi e causano danni a importanti molecole cellulari (ad esempio DNA, lipidi, proteine) e a componenti cellulari (ad esempio membrane cellulari, mitocondri).

I danni cellulari causati dallo stress ossidativo sono stati associati a diverse conseguenze negative per la salute, tra cui: infiammazione cronica, invecchiamento, diabete, malattie cardiovascolari, neurodegenerazione e cancro.

PUNTI CHIAVE

• Lo stress ossidativo si verifica quando si crea uno squilibrio tra la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la loro eliminazione da parte degli antiossidanti.
• Lo stress ossidativo danneggia le cellule.
• Lo stress ossidativo è associato all'infiammazione, all'invecchiamento, alle malattie cardiovascolari e al cancro.

Come vengono prodotti i ROS durante la respirazione?

La respirazione aerobica è il processo attraverso il quale utilizziamo l'ossigeno per convertire il combustibile (ad esempio il glucosio) in ATP (adenosina trifosfato), la forma di energia chimica delle nostre cellule. L'ATP generato dalla respirazione aerobica può quindi essere utilizzato per alimentare la contrazione muscolare, il trasporto delle molecole, la funzione nervosa e tutti gli altri processi che ci mantengono in vita.

I nostri mitocondri sono il principale sede della respirazione aerobica. Nell'ultima fase della respirazione aerobica, nota come catena di trasporto degli elettroni, i nostri mitocondri trasformano gradualmente l'ossigeno in acqua e, contemporaneamente, espellono ioni H+ attraverso la loro membrana interna per creare un gradiente di potenziale.

Alla fine, gli ioni H+ possono tornare a scorrere lungo il gradiente di tensione, ma vengono convogliati attraverso un enzima appositamente progettato, noto come ATP sintasi, che produce ATP. Per saperne di più, consulta l'articolo dedicato al tratto "Efficienza metabolica (UCP1)".

Tuttavia, mentre l'ossigeno viene convertito in acqua e gli ioni H+ vengono pompati verso l'esterno per creare un gradiente di tensione, l'ossigeno viene temporaneamente convertito in molecole intermedie di ROS. Come illustrato nel diagramma sottostante, l'ossigeno forma anioni superossido (O2-), perossido di idrogeno (H2O2) e radicali idrossilici (OH) durante la sua conversione in acqua.

Normalmente, i ROS intermedi vengono infine convertiti in acqua, poiché gli ioni H+ possono tornare indietro attraverso la membrana mitocondriale interna seguendo il loro gradiente di potenziale.

Se però gli ioni H+ vengono espulsi in quantità eccessiva, causando un aumento eccessivo del gradiente di tensione, il processo di conversione dell'ossigeno in acqua inizia a rallentare. Di conseguenza, le molecole intermedie di ROS iniziano ad accumularsi e causano danni ossidativi a proteine, lipidi, DNA e altri componenti cellulari fondamentali.

PUNTI CHIAVE

• Le specie reattive dell'ossigeno vengono prodotte dai mitocondri durante la respirazione aerobica, quando l'ossigeno viene convertito in acqua.
• Il pompaggio degli ioni H+ attraverso la membrana mitocondriale interna per creare una differenza di potenziale porta all'accumulo di ROS.

Che cos'è l'UCP2?

UCP2 è l'acronimo di proteina di disaccoppiamento 2.

Si tratta di una proteina prodotta dai mitocondri. Appartiene a una classe di proteine denominate «proteine di disaccoppiamento», che hanno la funzione di «disaccoppiare» o deviare la respirazione cellulare dalla produzione di ATP.

Uno dei ruoli principali dell'UCP2 è quello di impedire l'accumulo di ROS durante la respirazione cellulare. A questo proposito, l'UCP2 contribuisce a proteggere dallo stress ossidativo e dal danno cellulare causati dall'accumulo di ROS

PUNTI CHIAVE

• L'UCP2 (proteina di disaccoppiamento 2) è una proteina mitocondriale che contribuisce a prevenire l'accumulo di ROS.
• L'UCP2 contribuisce a proteggere dallo stress ossidativo.

In che modo l'UCP2 protegge dai ROS?

L'UCP2 (proteina di disaccoppiamento 2) agisce per impedire l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) durante la respirazione cellulare.

Lo fa semplicemente fungendo da canale attraverso cui gli ioni H+ attraversano la membrana mitocondriale interna. In questo modo, annulla il gradiente di potenziale attraverso la membrana interna, consentendo una più facile conversione dell'ossigeno in acqua. Ciò impedisce quindi la formazione di molecole intermedie di ROS.

Come illustrato nella fase C del diagramma sopra riportato, l'UCP2 consente agli ioni H+ di tornare indietro attraverso la membrana mitocondriale interna. Questo fenomeno, noto come disaccoppiamento o perdita di protoni, dissipa il gradiente di tensione (o riduce la forza motrice protonica), come mostrato nella fase D.

Il disaccoppiamento allevia la congestione della catena di trasporto degli elettroni, consentendo una conversione più libera dell'ossigeno in acqua. Ciò impedisce l'accumulo di molecole intermedie di ROS, come l'anione superossido (O₂⁻), come illustrato nelle fasi B ed E nel diagramma sopra riportato.

È opportuno sottolineare che l'UCP2 agisce probabilmente come un «disaccoppiatore leggero»: lascia passare solo una parte degli ioni H+, il che significa che la maggior parte di essi può continuare a fluire attraverso l'enzima ATP sintasi. Ciò consente ai mitocondri di continuare a produrre ATP, riducendo al contempo l'accumulo di ROS.

PUNTI CHIAVE

• L'UCP2 funge da canale attraverso cui gli ioni H+ attraversano la membrana mitocondriale interna.
• L'UCP2 dissipa il gradiente di tensione attraverso la membrana mitocondriale interna, riducendo così la produzione di specie reattive dell'ossigeno.

In che modo le varianti del gene UCP2 influenzano la protezione contro i ROS?

La proteina UCP2 è codificata dal gene UCP2.

Le varianti del gene UCP2 possono influenzare l'espressione della proteina UCP2, ovvero la quantità di proteina UCP2 prodotta dai mitocondri e presente sulla membrana mitocondriale interna.

Il tuo test sulla protezione contro le specie reattive dell'ossigeno (UCP2) analizza un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) all'interno del gene UCP2, denominato rs659366 (-866G>A). Ciò determina una variazione nel codice del DNA, dando così origine a due varianti o alleli del gene UCP2: «G» e «A».

L'allele "A" è associato a una maggiore espressione dell'UCP2 e, di conseguenza, a livelli più elevati della proteina UCP2.

Si ritiene che livelli più elevati della proteina UCP2 nei mitocondri offrano una maggiore protezione contro l'accumulo di ROS e lo stress ossidativo durante la respirazione cellulare.

Si ipotizza inoltre che l'allele «A» abbia un effetto additivo sui livelli della proteina UCP2. Ciò significa che una persona che eredita due copie dell'allele «A» (cioè il genotipo AA) avrebbe livelli di UCP2 più elevati (e una maggiore protezione contro i ROS) rispetto a una persona con una sola copia dell'allele «A» (genotipo AG).

Al contrario, l'ereditarietà di due copie dell'allele «G» (ovvero il genotipo GG) è associata a una minore espressione dell'UCP2 e a una minore protezione contro i ROS (rispetto a chi possiede l'allele «G»).  

PUNTI CHIAVE

• Le varianti del gene UCP2 possono influire sulla produzione della proteina UCP2.
• Livelli più elevati della proteina UCP2 potrebbero garantire una maggiore protezione contro i radicali liberi (ROS) e lo stress ossidativo.
• L'allele "A" del gene UCP2 (rs659366) è associato a livelli più elevati di UCP2 e a una maggiore protezione contro l'accumulo di ROS.
• L'allele "G" è, in termini relativi, associato a livelli più bassi di UCP2 e a una minore protezione contro i ROS.

In che modo le varianti del gene UCP2 influiscono sugli esiti di salute?

Varianti del gene UCP2 e malattie cardiometaboliche

Lo stress ossidativo, causato dall'accumulo di ROS, può provocare danni a varie cellule e tessuti, tra cui le cellule epatiche, i vasi sanguigni, i nervi e il tessuto adiposo.

Questo danno cellulare ossidativo è stato associato allo sviluppo di diverse patologie, tra cui malattie cardiometaboliche quali il diabete di tipo II, le cardiopatie e la steatosi epatica non alcolica (NAFLD).

Ne consegue che le varianti del gene UCP2 associate a livelli più bassi della proteina UCP2, e quindi a una minore protezione contro i ROS e lo stress ossidativo, potrebbero essere collegate anche a queste malattie cardiometaboliche.

A questo proposito, alcuni studi hanno evidenziato un'associazione tra l'allele «G» (rs659366) del gene UCP2 e un aumento del rischio di diabete di tipo II, retinopatia diabetica e una minore sensibilità all'insulina.  

È importante notare, tuttavia, che altri studi hanno suggerito l’opposto (cioè un rischio ridotto) o l’assenza di associazione tra l’allele «G» e il diabete di tipo II. Nel complesso, la relazione tra le varianti del gene UCP2 e il rischio di malattie metaboliche come il diabete di tipo II è complessa. Ciò è in parte dovuto al fatto che, oltre a proteggere dai ROS e dallo stress ossidativo, la proteina UCP2 potrebbe avere la funzione di sopprimere la secrezione di insulina, svolgendo così ruoli opposti nello sviluppo del diabete.

- Varianti del gene UCP2 e invecchiamento

Si ritiene che lo stress ossidativo contribuisca all'invecchiamento biologico. A questo proposito, le varianti del gene UCP2, associate a livelli proteici più elevati e a una maggiore protezione contro i ROS e lo stress ossidativo, sono state collegate a un rallentamento dell'invecchiamento biologico.

Come illustrato nel tratto " Invecchiamento legato ai telomeri" (TERC), uno degli indicatori dell'invecchiamento è l'accorciamento dei telomeri: tratti di DNA situati all'estremità dei cromosomi. A parità di età cronologica, telomeri più corti della media sono indicativi di un ritmo di invecchiamento biologico più rapido.

In uno studio condotto su 950 persone senza diabete né pre-diabete, i ricercatori hanno scoperto che i soggetti portatori dell’allele «A» (rs659366) del gene UCP2 presentavano telomeri significativamente più lunghi.

Come mostra il grafico sottostante, i soggetti con genotipi AA e GA presentavano una maggiore lunghezza dei telomeri leucocitari (LTL) rispetto a quelli con genotipo GG.

Fonte: Zhou, Y., Simmons, D., Hambly, B. D. e McLachlan, C. S. (2016). Esistono interazioni tra gli SNP dell'UCP2 e la lunghezza dei telomeri in assenza di diabete o pre-diabete. Scientific Reports, 6(1), 1-7.

Sebbene dallo studio in questione non sia possibile trarre conclusioni definitive, è ipotizzabile che i livelli più elevati della proteina UCP2 conferiti dall’allele «A» contribuiscano a rallentare l’invecchiamento biologico proteggendo dall’accumulo di ROS.

- Varianti del gene UCP2 e fumo

Il fumo è una causa ben nota di stress ossidativo. Il fumo di tabacco contiene radicali liberi e ROS, mentre altri componenti del catrame della sigaretta possono generare ulteriori ROS.

Uno studio ha dimostrato che le persone diabetiche con genotipo AA presentano livelli più elevati di marcatori plasmatici dello stress ossidativo quando fumano. Sebbene il fumo provochi stress ossidativo indipendentemente dal genotipo, chi presenta il genotipo AA potrebbe essere particolarmente sensibile agli effetti dannosi del fumo.

Il meccanismo esatto alla base di questa relazione non è chiaro. È possibile che il fumo sia meno suscettibile di indurre un’ulteriore espressione della proteina UCP2 nei portatori dell’allele «A».  

PUNTI CHIAVE

• Alcuni studi hanno riscontrato che l'allele «G» del gene UCP2 è associato a un aumento del rischio di malattie cardiometaboliche (sebbene i risultati siano contrastanti).
• L'allele "A" è associato a un rallentamento del processo di invecchiamento biologico.
• Le persone con due alleli "A" (AA) potrebbero subire uno stress ossidativo più grave quando fumano.

Il tratto "Protezione contro i ROS (UCP2)"

Il test "La tua protezione contro i ROS (UCP2)" analizza le varianti del tuo gene UCP2, tra cui rs659366, per valutare l'efficacia con cui i mitocondri prevengono l'accumulo di ROS. Sarai classificato in uno dei tre gruppi seguenti:

• Maggiore protezione contro i ROS – Maggiore espressione dell'UCP2 (genotipo AA).
• Protezione moderata contro i ROS - Espressione moderata dell'UCP2 (genotipo GA).
• Ridotta protezione contro i ROS – Minore espressione di UCP2 (genotipo GG).

Per visualizzare i risultati relativi alle caratteristiche, accedi a Truefeed.

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