Che cos'è il NAT1?

NAT1 è l'acronimo di arilammina N-transferasi 1 umana.

Si tratta di un enzima, presente in diversi tessuti, responsabile di un tipo di reazione chiamata acetilazione.

Questa reazione è importante per diversi processi che avvengono nell'organismo, tra cui la degradazione e l'eliminazione di composti potenzialmente nocivi da parte del fegato e di altri tessuti (processo talvolta noto come disintossicazione).

Le varianti del gene NAT1 possono influire sul tasso di acetilazione, il quale, a sua volta, può influire sulla capacità di disintossicarsi da varie sostanze.

PUNTI CHIAVE

• La NAT1 (arilamina N-transferasi 1 umana) è un enzima che svolge la funzione di acetilazione.
• L'acetilazione è coinvolta nella detossificazione, nella degradazione e nell'eliminazione dei farmaci e di altri composti.  

Che cos'è l'acetilazione?

L'acetilazione indica le reazioni chimiche che avvengono nell'organismo e che consistono nell'unione di una molecola nota come gruppo acetile (CH₃CHO) ad altri composti.

Ad esempio, l'enzima NAT1 trasferisce un gruppo acetile da una molecola chiamata acetil-CoA e lo lega a varie proteine e composti (tra cui quelli presenti in alcuni farmaci e sostanze tossiche).

L'aggiunta di un gruppo acetile a un'altra molecola ne modifica le proprietà, rendendola più o meno stabile, tossica o biologicamente attiva.

Per questo motivo, l'acetilazione svolge un ruolo fondamentale nella regolazione delle proteine, nella disintossicazione dai composti nocivi, nella metabolizzazione dei farmaci e nell'attivazione di altri composti.

La reazione in basso nel diagramma sopra riportato mostra l'acetilazione dell'isoniazide: un farmaco utilizzato per il trattamento della tubercolosi. L'aggiunta di un gruppo acetile all'isoniazide dà origine all'acetil-isoniazide, che è inattiva e può essere ulteriormente metabolizzata ed eliminata dall'organismo.

PUNTI CHIAVE

• L'acetilazione consiste nell'aggiungere un gruppo acetile a un'altra molecola.
• L'aggiunta di un gruppo acetile a un'altra molecola ne modifica le proprietà e la funzione.
• L'acetilazione può essere utilizzata per rendere una sostanza meno attiva, meno nociva e più facilmente eliminabile dall'organismo.

Perché l'acetilazione è importante?

Come accennato nella sezione precedente, l'acetilazione modifica le proprietà biochimiche di varie molecole. A questo proposito, l'acetilazione svolge un ruolo fondamentale nella regolazione delle proteine, nella detossificazione dei farmaci e delle tossine ambientali e nella bioattivazione dei composti.

Regolazione e stabilizzazione delle proteine

Il NAT1 e altri enzimi NAT svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione e nella stabilizzazione delle proteine. Aggiungendo un gruppo acetile agli amminoacidi presenti nella catena proteica, l'acetilazione modifica la struttura e la funzione di diverse proteine.

Ad esempio, l'acetilazione può stabilizzare una proteina, rendendola meno soggetta alla degradazione. L'acetilazione regola inoltre il modo in cui le proteine vengono trasportate all'interno delle cellule e il modo in cui vengono successivamente metabolizzate.

Metabolismo ed eliminazione (disintossicazione) dei farmaci

Il nostro corpo si è evoluto per eliminare qualsiasi sostanza che non possa essere utilizzata per soddisfare le sue esigenze. Le droghe e i farmaci rientrano spesso in questa categoria, e disponiamo di un complesso sistema di enzimi (soprattutto nel fegato) che contribuisce a rimuovere queste sostanze dal nostro organismo. Questo processo viene talvolta definito «disintossicazione».

In parole povere, l'eliminazione delle sostanze avviene in due fasi fondamentali:

1. Modificare chimicamente i farmaci per renderli meno attivi e più facilmente eliminabili dall'organismo. (In termini più scientifici, ciò corrisponde alla Fase I e alla Fase II del metabolismo dei farmaci).
2. L'eliminazione di questi prodotti modificati dalle nostre cellule. (Ciò corrisponde alla Fase III del metabolismo dei farmaci).

L'acetilazione svolge un ruolo fondamentale in questa prima fase. Aggiungendo un gruppo acetile a vari farmaci, l'acetilazione li rende meno attivi e più facilmente eliminabili. Le molecole così ottenute possono quindi essere ulteriormente metabolizzate ed espulse dalle cellule e dall'organismo (spesso attraverso l'urina o la bile).

In particolare, gli enzimi NAT (tra cui il NAT1) aggiungono gruppi acetilici ai farmaci contenenti uno specifico gruppo chimico denominato arilammina. Tra i farmaci a base di arilammina figurano:

• Procainamide: un farmaco utilizzato per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco (aritmia).
• Dapsone – un farmaco utilizzato per il trattamento della lebbra

Gli enzimi NAT sono coinvolti anche nell'acetilazione dei farmaci che contengono o derivano da una molecola chiamata idrazina. Tra i farmaci a base di idrazina figurano:

• Idralazina: un farmaco talvolta utilizzato per il trattamento dell'ipertensione.
• Isoniazide: un farmaco utilizzato per il trattamento della tubercolosi (TB).

L'acetilazione da parte degli enzimi NAT (in particolare NAT1 e NAT2) svolge quindi un ruolo fondamentale nella disattivazione, nell'eliminazione e nella protezione dagli effetti avversi dei farmaci a base di arilammine e idrazine.

PUNTI CHIAVE

• L'acetilazione mediata dagli enzimi NAT contribuisce alla disattivazione e all'eliminazione dei farmaci arilaminici e idrazinici.

Metabolismo ed eliminazione (disintossicazione) di altre tossine ambientali

Lo stesso complesso sistema enzimatico che ci aiuta a modificare chimicamente ed eliminare i farmaci agisce anche su altre tossine presenti nell'ambiente, come ad esempio le sostanze chimiche industriali, gli inquinanti atmosferici e le tossine contenute nel fumo di sigaretta.

In particolare, l'acetilazione mediata dagli enzimi NAT ci aiuta a inattivare ed eliminare un tipo specifico di tossina: le ammine eterocicliche (HCA).

Assistenti sanitari

Le HCA (o HAA – ammine aromatiche eterocicliche) sono classificate chimicamente anche come arilammine e sono sostanze potenzialmente nocive prodotte dal riscaldamento di composti azotati. Tra le fonti di HCA figurano:

• Fumo di tabacco
• Fumi di scarico dei motori diesel
• Carne cotta ad alte temperature (soprattutto oltre i 300 °F / 148 °C).

La carne (compreso il pesce) contiene creatina, creatinina e aminoacidi che, quando vengono sottoposti a calore, danno origine agli HCA. Si ritiene che i metodi di cottura della carne ad alta temperatura, come la cottura in padella e alla griglia su fiamma viva, siano particolarmente correlati alla produzione di HCA. Inoltre, cuocere la carne a temperature più elevate e per periodi di tempo più lunghi aumenta il contenuto di HCA.

Gli HCA possono danneggiare le molecole all'interno delle cellule, compreso il DNA. Il danneggiamento del DNA può accelerare l'invecchiamento, alterare lo sviluppo cellulare e portare a una crescita cellulare incontrollata. A questo proposito, studi condotti su animali hanno dimostrato che l'esposizione agli HCA può causare il cancro. Ad esempio, somministrare ai ratti dosi elevate di HCA porta allo sviluppo di tumori nel fegato, nei polmoni e nei linfonodi.

Il legame tra gli HCA presenti nella carne cotta e il cancro nell'uomo è meno evidente. Alcuni studi hanno riscontrato un aumento del rischio di cancro al colon-retto, alla prostata e al pancreas nelle persone che consumano quantità maggiori di carne ben cotta, fritta e alla griglia, ma sono necessarie ricerche più conclusive.

L'acetilazione di alcuni HCA da parte della NAT potrebbe contribuire a ridurne l'attività e favorire la loro eliminazione dall'organismo. A questo proposito, l'acetilazione potrebbe offrire una certa protezione dal danno cellulare causato dagli HCA.

PUNTI CHIAVE

• L'acetilazione è importante per la disattivazione e l'eliminazione di varie tossine ambientali, tra cui gli HCA.
• Le HCA (amine eterocicliche) sono composti nocivi presenti nel fumo di sigaretta, nei gas di scarico dei motori diesel e nella carne cotta ad alte temperature.
• Gli HCA possono causare danni al DNA, invecchiamento e lo sviluppo di tumori nei modelli animali.
• Alcuni studi hanno associato l'esposizione agli HCA presenti nella carne ben cotta a un aumento del rischio di determinati tipi di tumore nell'uomo, ma sono necessarie ulteriori ricerche.

Bioattivazione di determinate sostanze chimiche

Oltre a inattivare alcune tossine, l'acetilazione può anche aumentare l'attività biologica di altri composti.

Ad esempio, alcuni tipi di ammine eterocicliche (HCA) vengono attivati e diventano potenzialmente più dannosi a seguito dell'acetilazione.

Il tipo specifico di reazione di acetilazione (ovvero il punto della molecola in cui si lega il gruppo acetile) sembra influire sull'aumento o sulla diminuzione dell'attività degli HCA. In linea generale, si ritiene che un tipo di reazione di acetilazione – l'N-acetilazione – disattivi gli HCA e li renda meno nocivi. Al contrario, si ritiene che l'O-acetilazione attivi gli HCA e li renda più nocivi.

PUNTI CHIAVE

• L'acetilazione può inoltre attivare determinati composti (tra cui alcuni HCA) e renderli più attivi dal punto di vista biologico e più nocivi per l'organismo.

In che modo le varianti del gene NAT1 influenzano l'acetilazione?

L'enzima NAT1 è codificato dal gene NAT1.

Diversi SNP (polimorfismi a singolo nucleotide) presenti in questo gene possono influire sui livelli e sull'attività dell'enzima NAT1. Ciò, a sua volta, incide sulla velocità di acetilazione e, di conseguenza, sulla velocità con cui l'organismo è in grado di disintossicarsi ed eliminare vari composti (ad esempio le arilamine).

A uno SNP chiave all'interno del gene NAT1 è stato assegnato il codice: rs4986782. Questo SNP provoca una sostituzione da G ad A nella sequenza del DNA, dando origine a due diverse varianti genetiche o alleli: l'allele «G» e l'allele «A».

L'allele "G" normale (o wild-type) è associato alla normale attività dell'enzima NAT1.

Le persone che ereditano due copie dell'allele «G» (ovvero quelle con genotipo GG) presentano quindi un buon tasso di acetilazione e vengono classificate come«acetilatori rapidi».

Al contrario, l’allele «A» provoca una modifica nella sequenza aminoacidica dell’enzima NAT1, determinando una riduzione dell’attività enzimatica e una diminuzione della velocità di acetilazione. Di conseguenza, se si ereditano una o due copie dell’allele «A», si è considerati rispettivamente un«acetilatore medio» (GA) oun «acetilatore lento» (AA).

Oltre al genotipo rs4986782, il tuo tratto NAT1 e di detossificazione tiene conto anche di altri SNP presenti nel gene NAT1 che influenzano l'attività dell'enzima NAT1.

PUNTI CHIAVE

• Le varianti del gene NAT1 determinano se sei un acetilatore veloce, medio o lento.
• Lo SNP rs4986782 determina la presenza dell'allele G, che corrisponde all'acetilatore "veloce", e dell'allele A, che corrisponde all'acetilatore "lento".
• Gli acetilatori rapidi presentano il genotipo GG, ovvero due copie dell'allele rapido.
• Gli acetilatori medi presentano il genotipo GA, ovvero una copia dell'allele lento.
• Gli acetilatori lenti presentano il genotipo AA, ovvero due copie dell'allele lento.

Perché la velocità di acetilazione è importante?

La velocità di acetilazione – ovvero il fatto che tu sia un acetilatore veloce, medio o lento – influisce sulla capacità del tuo organismo di inattivare ed eliminare vari composti, tra cui i farmaci a base di arilammina e idrazina e gli HCA.

Il tuo tratto NAT1 e di disintossicazione si concentra in particolare sulla velocità di acetilazione effettuata dall'enzima NAT1. Tieni presente che anche altri enzimi (ad esempio il NAT2) influenzano la velocità di acetilazione: questi saranno analizzati nei prossimi tratti.

Disintossicazione da farmaci a base di idrazina e arilammina

La velocità di acetilazione influisce sull'efficacia con cui è possibile inattivare ed eliminare i farmaci a base di idrazina e arilammina. Le persone con acetilazione lenta potrebbero avere una minore capacità di eliminare questi farmaci e, di conseguenza, essere più soggette agli effetti collaterali tossici causati dall'accumulo di tali sostanze nell'organismo.

Ad esempio, le persone con metabolismo lento dell'acetilazione potrebbero essere più soggette agli effetti collaterali tossici causati dall'isoniazide, un farmaco a base di idrazina.

Disintossicazione da composti tossici (ad es. HCA)

Il tuo tasso di acetilazione influisce sull'efficacia con cui riesci a eliminare le sostanze tossiche, comprese le HCA (amine eterocicliche) presenti nel fumo di sigaretta, nei gas di scarico dei motori diesel e nella carne cotta ad alte temperature.

A questo proposito, gli acetilatori medi e lenti potrebbero essere più sensibili ai danni al DNA e alle cellule causati dagli HCA, poiché eliminano questi composti tossici più lentamente. A questo proposito, alcuni studi hanno rilevato che, rispetto agli acetilatori veloci, gli acetilatori lenti presentano un rischio maggiore di cancro esofageo e polmonare in risposta al fumo. Va tuttavia sottolineato che il fumo aumenta il rischio di cancro esofageo e polmonare indipendentemente dal fatto che si sia acetilatori veloci o lenti.

PUNTI CHIAVE

• Gli acetilatori lenti e medi eliminano le arilammine e altri composti in modo meno efficace.
• Le persone con metabolismo lento dell'acetilazione sono più soggette al danno cellulare causato dagli HCA presenti nel fumo di sigaretta e nella carne cotta ad alte temperature.
• Questa caratteristica riguarda esclusivamente il NAT1.

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