Che cos'è il NAT2?

NAT2 è l'acronimo di N-acetiltransferasi 2 (o arilammina N-acetiltransferasi 1 umana).

Si tratta di un enzima, come il NAT1 (di cui abbiamo parlato nel blog dedicato al NAT1 e alla disintossicazione ), che svolge un tipo di reazione chiamata acetilazione.

Mentre il NAT1 è espresso da diversi tessuti, il NAT2 è attivo prevalentemente nel fegato e nell'intestino, dove contribuisce alla degradazione e all'eliminazione di vari farmaci, tossine e altre sostanze.

Le varianti del gene NAT2 influenzano il tasso di acetilazione, il quale, a sua volta, può influire sulla capacità dell'organismo di inattivare ed eliminare le sostanze nocive (un processo denominato disintossicazione).

Che cos'è l'acetilazione e perché è importante?

Invitiamo i lettori a visitare il blog dedicato al gene NAT1 e alla disintossicazione per approfondire le reazioni di acetilazione e la loro importanza nell'organismo.

Per riassumere brevemente, l'acetilazione indica le reazioni chimiche che avvengono nell'organismo e che comportano l'aggiunta di un gruppo acetile ad altre molecole. L'aggiunta di un gruppo acetile ad altre molecole ne modifica le proprietà, rendendole più o meno attive e più facilmente eliminabili.

Considerato questo effetto, l'acetilazione riveste un ruolo importante in diversi processi biologici, tra cui:

• Regolazione e stabilizzazione delle proteine
• Disintossicazione da sostanze stupefacenti
• Disintossicazione dalle sostanze tossiche presenti nell'ambiente
• Attivazione delle tossine ambientali

Perché il NAT2 è importante?

Il NAT2 svolge molte delle stesse reazioni di acetilazione del NAT1. In questa sezione ci concentreremo su alcune ulteriori reazioni di acetilazione non ancora menzionate nell'articolo dedicato al NAT1 e alla detossificazione.

Disintossicazione dalle sostanze tossiche industriali

Come il NAT1, anche il NAT2 svolge un ruolo fondamentale nell'acetilazione di un gruppo di sostanze note come arilamine.

Abbiamo già riscontrato la presenza di arilammine nei fumi di sigaretta, nei gas di scarico dei motori diesel, nella carne cotta ad alta temperatura e in alcuni farmaci.

Le arilammine sono inoltre ampiamente utilizzate nella produzione industriale di polimeri epossidici, esplosivi, fungicidi, pesticidi, coloranti e poliuretani. Ad esempio, la benzidina è un'arilammina impiegata nella produzione di vari coloranti industriali, come l'Acid Black 29. Un'altra arilammina industriale è l'auramina, utilizzata come colorante giallo per la pelle, la carta e i tessuti.

Il problema di molte arilammine industriali, tuttavia, è che possono causare danni cellulari. Più specificamente, alcune arilammine possono essere attivate dagli enzimi epatici (ad esempio gli enzimi del citocromo P450) per formare molecole altamente reattive (chiamate idrossilammine). Se queste entrano nel flusso sanguigno e nelle urine, hanno il potenziale di reagire con il DNA e danneggiarlo. A sua volta, il DNA danneggiato può portare a una crescita cellulare incontrollata e allo sviluppo del cancro.

A questo proposito, alcuni studi indicano che le cellule della vescica sono particolarmente a rischio di danni al DNA e di trasformazione cancerosa in seguito all'esposizione alle arilamine presenti nel fumo di tabacco e in alcune sostanze chimiche industriali.*

Fortunatamente, il nostro fegato è in grado di disintossicare diverse arilamine trasformandole in composti non reattivi, che possono quindi essere espulsi in modo sicuro. Il NAT2 è uno degli enzimi chiave coinvolti in questo processo. Esso trasforma le arilamine in molecole non reattive chiamate N-acetilarilamine. Queste non si legano al DNA e possono essere espulse in modo sicuro attraverso l'urina.

*(Vale la pena notare che l'esposizione a molte di queste arilammine industriali nocive è limitata in gran parte alle persone che svolgono professioni correlate (ad esempio, i lavoratori delle fabbriche di coloranti). La legislazione volta a limitare l'uso di queste arilammine nei prodotti per la casa ha ridotto il rischio di esposizione per il grande pubblico. Ad esempio, il governo degli Stati Uniti ha vietato l'uso domestico di coloranti contenenti benzidina. Analogamente, la produzione di β-naftilammina, un'arilammina precedentemente presente nei coloranti, è stata vietata dall'UE dal 1998.)

Metabolismo della caffeina

Il gene NAT2 è coinvolto nella metabolizzazione della caffeina.

Ogni volta che beviamo una tazza di caffè, circa l'80% della caffeina viene metabolizzata in un metabolita chiamato paraxantina. Pur essendo un prodotto di metabolizzazione, la paraxantina è comunque attiva e si comporta in modo simile alla caffeina. (Per questo motivo definiamo la paraxantina un metabolita attivo della caffeina).

Come la caffeina, la paraxantina blocca l'attività dei recettori presenti nel cervello denominati recettori dell'adenosina. Ciò produce effetti stimolanti quali un aumento dello stato di veglia, della vigilanza e della frequenza cardiaca. Sotto questo aspetto, la paraxantina è responsabile anche di molti degli effetti della caffeina sull'organismo.

Per neutralizzare questi effetti, la paraxantina deve essere ulteriormente degradata attraverso una delle tre vie metaboliche.

Una di queste vie metaboliche coinvolge il NAT2, che converte la caffeina in un altro composto inattivo chiamato AFMU ( 5-acetilammino-6-formilammino-3-metiluracile). Questo composto può poi essere ulteriormente degradato ed espulso dall'organismo in modo sicuro.

Metabolismo dell'istamina

L'istamina è un tipo di ammina che svolge diverse funzioni importanti nell'organismo, tra cui:

• Modulazione delle risposte infiammatorie e allergiche acute
• Stimolazione della secrezione di acido gastrico
• Regolazione del ciclo sonno-veglia

Oltre ad essere prodotta dal nostro organismo, l'istamina è presente anche in diversi alimenti. Tra gli alimenti particolarmente ricchi di istamina figurano i prodotti fermentati (formaggi stagionati, yogurt, crauti), gli spinaci, i crostacei e le bevande alcoliche.

Normalmente l'istamina presente negli alimenti viene degradata da vari enzimi, tra cui i principali sono la DAO ( diaminoossidasi) e l'HNMT (istamina-N-metiltransferasi).

Il NAT2 contribuisce inoltre alla degradazione dell'istamina attraverso un altro percorso, convertendola in acetilistamina, che viene poi espulsa con le urine.  

Se la degradazione dell'istamina è compromessa, i livelli di istamina iniziano ad accumularsi e possono causare sintomi fastidiosi quali disturbi addominali, mal di testa, naso che cola e prurito. Questo fenomeno è noto come intolleranza all'istamina.

Bioattivazione di alcune tossine

Oltre a modificare le sostanze per renderle meno attive e più facilmente eliminabili (cioè attraverso la detossificazione), gli enzimi NAT possono anche attivare determinati composti (tra cui alcune arilamine).

A questo proposito, si ritiene che un tipo specifico di reazione di acetilazione, denominata O-acetilazione, porti all'attivazione di alcune arilammine. Si ritiene che questo processo renda le arilammine più capaci di provocare danni alle cellule e al DNA.

Alcuni studi hanno dimostrato che l'O-acetilazione delle arilammine e delle HCA (ammine eterocicliche) è correlata allo sviluppo del cancro al colon.

In che modo le varianti del gene NAT2 influenzano l'acetilazione?

All'interno del gene NAT2 sono presenti diversi SNP (polimorfismi a singolo nucleotide), che danno origine a diverse varianti genetiche o“alleli”.

Alcuni di questi alleli hanno causato una riduzione dell'attività dell'enzima NAT2, determinando un rallentamento del processo di acetilazione.

Gli alleli NAT2 associati a un'acetilazione lenta includono: NAT2*5 (determinato dal SNP rs1801280), NAT2*6 (rs1799930), NAT2*7 (rs1799931) e NAT2*14 (rs1801279).

Altri alleli provocano un aumento dell'attività dell'enzima NAT2, determinando un aumento della velocità di acetilazione.

Gli alleli NAT2*12 e NAT2*13 sono associati all'acetilazione rapida.

L'analisi del gene NAT2 e della predisposizione alla disintossicazione esamina diversi alleli del gene NAT2 e ti classificherà in una delle tre categorie seguenti:

• Acetilatore lento
• Acetilatore moderato
• Acetilatore veloce

Perché la velocità di acetilazione è importante?

Il tuo tasso di acetilazione – ovvero se sei un acetilatore veloce, medio o lento – influisce sulla capacità del tuo organismo di metabolizzare, disattivare ed eliminare vari composti, tra cui le arilammine industriali, le HCA (ammine eterocicliche) presenti nel fumo, nei gas di scarico e nella carne cotta ad alte temperature, nonché l'istamina.

Il tuo profilo NAT2 e di disintossicazione si concentra in particolare sulla velocità di acetilazione mediata dall'enzima NAT2. Tieni presente che anche altri enzimi (ad esempio il NAT1) influenzano la velocità di acetilazione.

Disintossicazione dalle sostanze tossiche presenti nell'ambiente e nell'industria

Gli acetilatori rapidi eliminano in modo più efficace le arilammine (come quelle utilizzate nei processi industriali) e gli HCA (come quelli presenti nel fumo di tabacco e nella carne cotta ad alta temperatura).

Gli acetilatori rapidi sono quindi meno soggetti al danno cellulare causato da queste sostanze.

Al contrario, gli acetilatori lenti disintossicano ed eliminano le arilamine in modo meno efficace, rendendoli più esposti al rischio di danni cellulari e al DNA. A questo proposito, alcuni studi hanno dimostrato che gli acetilatori lenti presentano un rischio leggermente maggiore di sviluppare un tumore alla vescica in risposta alle arilamine presenti nell'ambiente.

Bioattivazione di alcune tossine ambientali

Un tasso elevato di acetilazione favorisce la disintossicazione di alcune tossine, ma può anche determinare una maggiore attivazione di altre tossine. La maggiore attivazione di alcuni composti arilaminici può causare un danno cellulare più grave.

A questo proposito, alcuni studi associano un’acetilazione rapida a un rischio maggiore di cancro al colon e al polmone, sebbene i risultati delle ricerche siano contrastanti.

Metabolismo dell'istamina

Una ridotta attività del NAT2 può comportare una minore degradazione dell'istamina presente negli alimenti. A causa di questa ridotta eliminazione, i livelli di istamina potrebbero aumentare negli acetilatori lenti. Ciò, a sua volta, può causare sintomi di intolleranza all'istamina quali disturbi addominali, mal di testa, naso che cola e prurito.

Va tuttavia osservato che mancano studi a sostegno di un'associazione tra le varianti del gene NAT2 e l'intolleranza all'istamina. Inoltre, è probabile che i geni che codificano altri enzimi coinvolti nella degradazione dell'istamina (ad esempio DAO e HNMT) abbiano un impatto più significativo sul rischio di intolleranza all'istamina.

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