Cos'è il gene FTO?

Il gene FTO (legato alla massa grassa e all'obesità) viene spesso definito il gene dell'«obesità» o del «grasso».

Alcune varianti di questo gene sono associate a:

• aumento dell'appetito
• una maggiore voglia di cibi ipercalorici
• un aumento del rischio di sovrappeso, obesità e diabete di tipo II.

Il ruolo esatto del gene FTO nell'organismo deve ancora essere chiarito. Alcuni studi dimostrano che esso svolge un ruolo nei circuiti cerebrali che regolano l'appetito, l'equilibrio energetico e l'assunzione di cibo.

Infatti, il tessuto con la più alta espressione di FTO è il cervello.

PUNTI CHIAVE

• L'FTO è il «gene dell'obesità».
• Le varianti del gene FTO aumentano il rischio di aumento di peso, obesità e diabete di tipo II.

Varianti del gene FTO

Una sintesi sugli SNP e sulle varianti genetiche

(Si invitano i lettori a visitare il blog dedicato all'ACTN3 e alle prestazioni muscolari per avere una panoramica di come le variazioni nel codice del DNA diano origine a diverse varianti genetiche e proteine).

Come forse già saprete, la sequenza del DNA umano (o genoma) è costellata di variazioni a livello di singola lettera. Quando queste variazioni a livello di singola lettera (o base), chiamate SNP (polimorfismi a singolo nucleotide), si verificano all’interno di un gene (ovvero un tratto di DNA che codifica una proteina), danno origine a diverse varianti o“alleli”di quel gene.

Ad esempio, nell'analisi del tratto" Metabolismo della dopamina" abbiamo individuato un SNP (rs4680) nel gene COMT. Normalmente, in un punto specifico della sequenza del DNA di questo gene è presente la lettera (base) "G". Di conseguenza, chiamiamo questa variante genetica "allele G". Poiché questo allele corrisponde essenzialmente alla sequenza del DNA standard, lo chiamiamo anche " allele wild-type".

Un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) all'interno del gene COMT, tuttavia, sostituisce la lettera «G» con la lettera «T» in quello stesso punto specifico della sequenza del DNA. Ciò dà origine a una variante genetica / allele diversa, che chiamiamo allele «T».

Poiché la maggior parte dei geni è composta da migliaia o addirittura milioni di lettere (basi), all’interno della sequenza di DNA di un singolo gene possono esserci diverse variazioni di una singola lettera (ovvero SNP) in punti diversi e distinti (chiamati loci).

È il caso del gene FTO, che presenta diversi SNP all'interno della sua sequenza di DNA. Questi SNP danno origine a diverse varianti del gene FTO, alcune delle quali sono associate a un aumento del rischio di aumento di peso e obesità.

PUNTI CHIAVE

• Il gene FTO presenta diverse variazioni di una singola lettera (SNP) che danno origine a diverse varianti genetiche

SNP del gene FTO

Ci riferiamo ai singoli SNP utilizzando codici speciali denominati «numeri rs». Alcuni degli SNP del gene FTO analizzati in relazione al tuo tratto includono:

- rs993609

Lo SNP rs993609 è lo SNP più studiato all'interno del gene FTO ed è associato al rischio maggiore di aumento di peso.

Questo SNP provoca una mutazione nella sequenza del DNA, con la sostituzione della lettera «T» (timina) con la lettera «A» (adenina). Ciò porta alla formazione di due diverse varianti genetiche/alleli: l’allele «T» di tipo selvatico e l’allele «A» che contiene lo SNP.

È l'allele «A» a comportare un aumento del rischio di obesità e diabete di tipo II. Di conseguenza, l'allele «A» viene anche definito «allele di rischio».

Poiché ereditiamo due copie di ciascun gene/allele (una dalla madre e una dal padre), lo SNP rs9939609 dà origine a tre possibili combinazioni genetiche o “genotipi”: AA, AT e TT.

Le persone con genotipo AA possiedono due copie dell'allele di rischio e sono quelle più esposte al rischio di aumento di peso. Uno studio ha rilevato che le persone con questo genotipo pesano in media 3 kg in più rispetto a quelle con genotipo TT.

Le persone con genotipo AT possiedono una copia dell'allele di rischio e presentano anch'esse un rischio maggiore di aumento di peso (sebbene in misura minore rispetto agli individui con genotipo AA). È stato riscontrato che le persone con genotipo AT pesano, in media, 1,5 kg in più rispetto a quelle con genotipo TT.

- rs1421085

Lo SNP rs1421085 provoca una mutazione di una singola lettera da «T» (timina) a «C» (citosina), dando origine a due alleli: T e C.

Alcuni studi indicano che l'allele «C» è associato a un aumento del rischio di obesità.

- rs17817449

Questo SNP comporta una sostituzione della lettera «T» (timina) con la «G» (guanina), dando origine agli alleli «T» e «G».

L'allele "G" è stato associato a un maggiore rischio di obesità e a una minore sensibilità all'insulina.

SNP coereditari del gene FTO

I tre SNP descritti in precedenza, rs993609, rs1421085 e rs17817449, sono situati molto vicini tra loro all’interno della nostra sequenza di DNA (o genoma). A causa di questa stretta vicinanza, questi tre SNP vengono spesso ereditati insieme come un cluster. Per usare il gergo scientifico, si dice che gli SNP si trovano in forte disequilibrio di linkage tra loro.

A causa di questo effetto di raggruppamento, se ereditiamo un SNP del gene FTO, è molto probabile che ereditiamo anche gli altri due SNP del gene FTO.

Ad esempio: supponiamo di ereditare lo SNP rs993609 da nostro padre. Ricordiamo che questo SNP provoca una mutazione da T a A in un punto specifico della nostra sequenza di DNA. Se ereditiamo questa mutazione di una singola lettera, è altamente probabile che ereditiamo anche la mutazione da T a C (causata dallo SNP rs1421085) e la mutazione da T a G (causata dallo SNP rs17817449) in altri punti della sequenza di DNA di nostro padre.

In questo senso, in sostanza ereditiamo gli SNP del gene FTO come gruppo. Questi gruppi di SNP sono chiamati aplotipi. Per semplificare, questo blog si concentrerà principalmente sulle ricerche relative allo SNP rs993609, che determina l’allele di rischio “A”.

PUNTI CHIAVE

• Lo SNP rs993609 del gene FTO determina la presenza dell'allele di rischio «A», che è quello più fortemente associato all'aumento di peso, all'obesità e al diabete di tipo II.
• Anche altri SNP del gene FTO danno origine ad alleli che aumentano il rischio di obesità.
• Gli SNP del gene FTO vengono spesso ereditati insieme.

Il gene FTO e il rischio di obesità

Come suggerisce il soprannome di “gene dell’obesità”, le varianti del gene FTO sono associate a un aumento del peso corporeo e a un rischio maggiore di sovrappeso (definito come un indice di massa corporea superiore a 25 kg/m²) o di obesità (IMC > 30 kg/m²).

Il SNP più strettamente correlato al rischio di obesità è rs993609, che determina l'allele di rischio «A».

Essere portatori di due copie di questo allele (cioè avere il genotipo AA) comporta un rischio 1,39 volte maggiore di essere in sovrappeso e 1,67 volte maggiore di essere obesi rispetto a chi ha il genotipo TT.

La presenza di una copia dell'allele «A» (ovvero il genotipo AT) è associata a un rischio 1,18 volte maggiore di sovrappeso e a un rischio 1,31 volte maggiore di obesità.

Non è chiaro in che modo l'allele "A" del gene FTO determini un aumento del rischio di obesità. In linea generale, se l'aumento di peso e lo sviluppo dell'obesità possono essere ricondotti alla formula "calorie assunte – calorie bruciate", la maggior parte delle ricerche suggerisce che il gene FTO influisca sul lato delle "calorie assunte".

A questo proposito, alcuni studi suggeriscono che l'allele «A» alteri l'attività dei circuiti cerebrali che controllano l'appetito e la reattività al cibo, determinando un aumento dell'assunzione di cibo e un aumento di peso.

PUNTI CHIAVE

• L'allele «A» del gene FTO (determinato dal SNP rs993609) aumenta il rischio di obesità.
• È probabile che le varianti del gene FTO contribuiscano all'obesità alterando l'appetito e l'assunzione di cibo.

Il gene FTO e il rischio di diabete di tipo II

Il diabete di tipo II è una malattia metabolica caratterizzata da una ridotta sensibilità all'ormone insulina, che porta a livelli elevati di zucchero nel sangue. Per saperne di più sull'insulina, leggi il post del blog dedicato all'insulina e ai livelli di glucosio nel sangue.

Diversi studi condotti su popolazioni di tutto il mondo hanno associato alcune varianti del gene FTO a un aumento del rischio di diabete di tipo II. Ad esempio, uno studio condotto su indiani dell’Asia meridionale ha rilevato che essere portatori di una copia dell’allele «A» (determinato dal SNP rs993609) comporta un aumento del 26% della probabilità di sviluppare il diabete di tipo II.

Non è ancora chiaro se questo legame tra le varianti del gene FTO e il rischio di diabete possa essere spiegato più semplicemente dall’effetto delle varianti del gene FTO sul peso corporeo. È ormai assodato che un indice di massa corporea (BMI) elevato costituisca un fattore di rischio per lo sviluppo del diabete. Di conseguenza, è del tutto plausibile che le varianti del gene FTO (come l’allele di rischio «A») aumentino la probabilità di essere in sovrappeso o obesi, il che a sua volta accresce il rischio di sviluppare il diabete di tipo II.

A questo proposito, uno studio condotto su 17.000 soggetti europei di razza bianca ha rilevato che la correlazione tra l’allele di rischio «A» e i livelli di glicemia a digiuno (un indicatore del diabete di tipo II) scompariva una volta effettuato l’aggiustamento per l’IMC.

PUNTI CHIAVE

• L'allele di rischio "A" del gene FTO è associato a un rischio maggiore di diabete di tipo II.
• L'aumento del rischio di diabete potrebbe essere in gran parte dovuto all'effetto del gene FTO sul peso corporeo.

Il gene FTO e l'appetito

Numerose ricerche indicano che le persone portatrici dell'allele "A" del gene FTO (determinato dal SNP rs9939609) tendono a mangiare di più (in particolare cibi ipercalorici e ricchi di grassi), hanno un appetito più forte e provano meno facilmente un senso di sazietà dopo i pasti.

Ad esempio, in uno studio condotto su uomini e donne scozzesi, le persone con l'allele «A» assumevano un numero significativamente maggiore di calorie (2269-2436 kcal al giorno) rispetto a quelle con il genotipo TT (2150 kcal).

Si ritiene che questo maggiore consumo di cibo derivi in parte dalle differenze nel modo in cui il cervello reagisce al cibo.

In uno studio pionieristico, è stata effettuata una risonanza magnetica funzionale (fMRI) del cervello dei soggetti mentre venivano loro mostrate immagini di cibi ipercalorici. Gli individui con genotipo AA hanno mostrato modelli di attività diversi in strutture quali l’insula e la corteccia orbitofrontale, componenti chiave dei circuiti cerebrali legati alla gratificazione e al comportamento orientato agli obiettivi.

Inoltre, è emerso che questi circuiti cerebrali sono più sensibili alla grelina, l’“ormone della fame” del nostro organismo. La grelina è un ormone oressigenico (che stimola l’appetito) secreto dallo stomaco, dal pancreas e dall’intestino tenue, che agisce sul cervello per indurre la sensazione di fame e favorire l’assunzione di cibo.

Oltre ad essere più sensibili alla grelina, le persone con l’allele «A» presentano anche livelli circolanti più elevati di grelina dopo i pasti. Normalmente, il rilascio di grelina viene inibito dopo un pasto, il che ci fa sentire sazi e quindi meno inclini a consumare altro cibo. È stato tuttavia dimostrato che gli individui con genotipo AA presentano livelli elevati di grelina, il che li rende più inclini a continuare a mangiare dopo un pasto, con una particolare preferenza per cibi calorici e ricchi di grassi.

Oltre a presentare livelli più elevati di grelina, gli studi suggeriscono che le persone con l’allele «A» abbiano anche livelli circolanti più bassi di leptina, un ormone anoressizzante (che sopprime l’appetito). Si ritiene che questa combinazione di aumento della grelina e diminuzione della leptina contribuisca ad aumentare l’appetito.

PUNTI CHIAVE

• L'allele di rischio "A" del gene FTO è associato a un aumento dell'appetito, a un maggiore consumo di cibo e a una minore sensazione di sazietà dopo i pasti.
• Le persone con l'allele "A" sono più sensibili alla grelina, l'«ormone della fame», che stimola l'appetito.
• L'allele "A" è associato a livelli più bassi di leptina, un ormone che inibisce l'appetito.

Il gene FTO e la risposta alle diete dimagranti

Esistono alcune prove (seppur contrastanti) che indicano che le varianti del gene FTO influenzano la risposta agli interventi mirati alla perdita di peso, tra cui diete controllate, programmi di esercizio fisico e trattamenti farmacologici.

Sebbene l'allele di rischio «A» possa aumentare la probabilità di aumento di peso e obesità, è stato anche associato, forse paradossalmente, a una maggiore perdita di peso in risposta a cambiamenti nella dieta e nello stile di vita.

Ad esempio, una meta-analisi di 10 studi (che ha coinvolto 6951 soggetti) ha rilevato che le persone con i genotipi AA e AT hanno perso, rispettivamente, 0,44 kg e 0,18 kg in più rispetto a quelle con il genotipo TT.

Si noti che questo effetto tiene conto delle differenze nel peso corporeo iniziale, quindi non si tratta semplicemente del fatto che le persone con l’allele di rischio «A» siano più pesanti e, di conseguenza, possano perdere più peso.

Nonostante questi risultati, tuttavia, un’altra meta-analisi di 8 studi randomizzati controllati (per un totale di 9563 soggetti) non ha riscontrato alcuna correlazione tra il genotipo FTO di una persona e la sua risposta agli interventi dimagranti.

PUNTI CHIAVE

• Le varianti del gene FTO potrebbero influenzare la risposta ai programmi dimagranti, ma i dati disponibili sono contrastanti.

Superare il rischio genetico di obesità

A volte si è tentati di pensare che, per via dei nostri geni, siamo destinati a mangiare troppo, a ingrassare e a diventare sovrappeso o obesi. Naturalmente, come ho spiegato in dettaglio in questo articolo del blog, non è affatto così.

Ci sono diversi motivi per cui ereditare gli alleli a rischio del gene FTO non comporta necessariamente un aumento di peso, tra cui:

• Il nostro ambiente, il nostro stile di vita e la nostra cultura influenzano in modo significativo il rischio di aumento di peso.
• per quanto riguarda i fattori genetici, il nostro peso corporeo non è determinato da un unico gene (ad esempio l'FTO)
• Dire che una persona ha «un rischio maggiore di sovrappeso o obesità» non equivale a dire che quella persona «diventerà inevitabilmente sovrappeso o obesa».
• possiamo comunque adottare uno stile di vita sano che riduca il nostro rischio genetico di aumento di peso.

Per quanto riguarda quest'ultimo punto, numerose ricerche indicano che piccoli cambiamenti nello stile di vita possono proteggere dall'aumento del rischio di aumento di peso causato dalle varianti del gene FTO.

Ad esempio, lo studio «Preventing Overweight Using Novel Dietary Strategies» ha rilevato che un aumento dell’apporto proteico contribuisce a ridurre il desiderio di cibo e l’appetito nelle persone in possesso dell’allele di rischio «A» del gene FTO. Questo effetto deriva probabilmente dalla tendenza degli aminoacidi (derivanti dalla scomposizione delle proteine) a stimolare la produzione di ormoni intestinali che ci danno la sensazione di sazietà.

Per ulteriori consigli su come ridurre il rischio di aumento di peso, assicurati di dare un'occhiata alle azioni personalizzate.

PUNTI CHIAVE

• Semplici cambiamenti nello stile di vita possono aiutare a ridurre il nostro rischio genetico di aumento di peso.

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