La rabdomiolisi è la degradazione del tessuto muscolare che provoca il rilascio di proteine dannose nel flusso sanguigno. Di solito si tratta di una condizione associata a situazioni estreme; esiste tuttavia una forma indotta dall'esercizio fisico nota come rabdomiolisi da sforzo. 

Questo può riguardare chiunque si alleni intensamente. Tuttavia, la predisposizione genetica può influire in modo significativo sul grado di vulnerabilità. Diverse varianti genetiche, tra cui quelle che influenzano la struttura muscolare, il metabolismo energetico e la risposta allo stress ossidativo, sono state associate a un aumento del rischio di rabdomiolisi. 

Conoscere il proprio profilo genetico non ti impedirà di allenarti duramente, ma ti aiuterà ad allenarti in modo più intelligente e a recuperare in modo più sicuro.

Gestire il carico di allenamento è importante per tutti, ma per alcuni di noi può essere un aspetto a cui occorre prestare maggiore attenzione a causa del rischio di rabdomiolisi da sforzo.

I geni, insieme all'intensità dell'esercizio fisico, alla storia di allenamento, all'idratazione, alla temperatura ambiente e all'assunzione di determinati farmaci (come le statine), sono tutti fattori di rischio indipendenti per la rabdomiolisi da sforzo.
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Che cos'è la rabdomiolisi e perché è importante per gli atleti?

La rabdomiolisi – spesso abbreviata in "rabdo" – è una condizione in cui le fibre muscolari si rompono e rilasciano nel flusso sanguigno le sostanze in esse contenute, come la creatin-chinasi (CK) e la mioglobina. La più preoccupante di queste è la mioglobina, una proteina che trasporta l'ossigeno e che, in grandi quantità, può ostruire e danneggiare i reni. Nei casi più gravi, ciò può portare a un danno renale acuto.

Per la maggior parte delle persone, la rabdomiolisi è associata a circostanze estreme: traumi gravi, colpi di calore gravi o determinati farmaci e tossine. Esiste però una forma ben documentata indotta dall’esercizio fisico – la rabdomiolisi da sforzo – che può manifestarsi in individui altrimenti sani a seguito di un’attività fisica intensa o a cui non sono abituati. Questa è la forma più rilevante per gli atleti e le persone attive, e si presenta in una gamma di gravità variabile. Nella forma più lieve, gli individui possono presentare solo livelli elevati di creatina chinasi (CK) nel sangue, un enzima rilasciato dai muscoli danneggiati, senza alcun sintomo clinico. Nella forma più grave, possono manifestarsi gonfiore muscolare, debolezza e la caratteristica urina scura, color cola, che indica la presenza di mioglobina nel flusso sanguigno.

Comprendere la rabdomiolisi non significa allarmare le persone per dissuaderle dall'allenarsi intensamente. Significa piuttosto riconoscere che alcune persone sono biologicamente più vulnerabili di altre a questo tipo di deterioramento delle cellule muscolari e che la genetica è un elemento fondamentale per comprendere il quadro completo.
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Quali varianti genetiche sono associate al rischio di rabdomiolisi?

Sono stati pubblicati due articoli fondamentali che hanno studiato le differenze genetiche nel rischio di rabdomiolisi da sforzo: quello di Del Coso et al. (2017) su PLOS ONE e una successiva analisi pubblicata sul Journal of Cellular Physiology. Alcuni dei principali SNP identificati da questi articoli come associati al rischio di rabdomiolisi sono ACE, ACTN3, CKMM, IGF2, IL6, MLCK e TNFα:

• ACE (polimorfismo di inserzione/delezione): il gene ACE codifica per l'enzima di conversione dell'angiotensina, che regola la pressione sanguigna e il tono vascolare attraverso il sistema renina-angiotensina. Alcuni studi hanno individuato un'associazione tra il genotipo II e una maggiore risposta della CK in seguito all'esercizio eccentrico, ma i risultati ottenuti nei diversi studi sono stati contrastanti. 
• ACTN3 R577X (rs1815739): il genotipo XX (assenza di alfa-actinina-3) è stato associato a una maggiore predisposizione. Per saperne di più sul gene ACTN3, consulta il nostro blog qui.
• CKMM (NcoI — rs1803285): Il gene CKMM codifica l'isoforma muscolare della creatina chinasi, l'enzima responsabile della rigenerazione dell'ATP dalla fosfocreatina durante le contrazioni ad alta intensità. Le varianti di questo gene sono state associate a differenze sia nei livelli basali di CK sia nell'entità dell'aumento della CK a seguito di un esercizio fisico intenso.
• IGF2 (C13790G — rs3213221): Il gene IGF2 codifica il fattore di crescita insulino-simile 2, un ormone che svolge un ruolo importante nella crescita e nella riparazione muscolare, nonché nella regolazione dell'attività delle cellule satellite. È stato dimostrato che, a seguito di un esercizio eccentrico, il genotipo GG presenta una maggiore perdita di forza, indolenzimento e risposta della CK rispetto al genotipo CC.
• IL6 (174G>C — rs1800795): Il gene IL6 codifica l'interleuchina-6, una citochina coinvolta sia nella risposta pro-infiammatoria al danno muscolare sia nella regolazione della proliferazione delle cellule satellite dopo un esercizio fisico intenso. L'allele C è stato associato a valori più elevati di CK in seguito a contrazioni eccentriche. 
• MLCK (C37885A — rs28497577): Il gene MLCK codifica per la chinasi della catena leggera della miosina, un enzima che fosforila le catene leggere regolatrici della miosina, aumentando il numero di ponti trasversali che generano forza durante la contrazione e influenzando lo sforzo meccanico esercitato sulla fibra muscolare. Le prove relative a questo gene sono contrastanti. Uno studio ha rilevato che i portatori dell'allele A presentavano una maggiore perdita di forza e livelli elevati di CK plasmatica a seguito di contrazioni eccentriche, mentre un altro ha rilevato che gli eterozigoti CA presentavano meno segni di danno muscolare rispetto agli omozigoti CC.
• TNFα (308G>A — rs1800629): Il gene TNFα codifica il fattore di necrosi tumorale alfa, una citochina pro-infiammatoria associata alla sovraregolazione delle vie cataboliche e alla soppressione della sintesi proteica nel muscolo scheletrico. Il genotipo GG è stato associato a valori di CK più elevati rispetto agli eterozigoti GA in seguito a esercizio eccentrico.
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In che modo queste varianti danneggiano effettivamente i muscoli?

Sebbene queste varianti genetiche influenzino diversi percorsi biologici, tutte interagiscono in qualche modo con le cellule muscolari. 

Il contributo strutturale più diretto proviene dall’ACTN3 e dall’MLCK. In assenza di alfa-actinina-3 funzionale, i dischi Z che delimitano ciascuna unità contrattile sono composti principalmente da alfa-actinina-2, rendendo la fibra meno stabile dal punto di vista meccanico durante le ripetute contrazioni ad alta forza tipiche dell’esercizio di resistenza prolungato. L'MLCK aggrava questa situazione influenzando innanzitutto l'intensità della contrazione della fibra: una maggiore fosforilazione della catena leggera regolatrice aumenta il numero di ponti trasversali che generano forza, aumentando lo sforzo meccanico esercitato sulla membrana durante ogni ciclo di contrazione. Una fibra che è sia strutturalmente meno stabile sia in contrazione con una maggiore forza interna presenta una soglia significativamente più bassa prima che l'integrità della membrana venga compromessa.

La CKMM si colloca all’incrocio tra vulnerabilità strutturale ed energetica. In quanto enzima responsabile della rigenerazione dell’ATP dalla fosfocreatina durante le contrazioni intense, l’attività della CK (creatina chinasi) è fondamentale per mantenere l’apporto energetico che alimenta le pompe ioniche che regolano i livelli di calcio. Le varianti che influenzano la localizzazione, l'efficienza di traduzione o la stabilità della proteina CKMM, come il polimorfismo NcoI, possono compromettere in modo sottile questo processo, riducendo la capacità della cellula di mantenere l'equilibrio energetico sotto un carico di sforzo prolungato.

L'IGF-II e l'ACE agiscono a un livello intermedio rispetto all'evento contrattile stesso, determinando la capacità generale del muscolo di tollerare i danni e di riprendersi da essi. L'IGF-II influenza l'attivazione e la differenziazione delle cellule satellite – il meccanismo di riparazione che ripara le piccole lesioni della membrana prima che possano accumularsi. Le varianti associate a una minore segnalazione dell'IGF-II riducono tale capacità di riparazione, il che significa che il danno che altrimenti potrebbe essere risolto silenziosamente persiste e progredisce. L'ACE, attraverso il suo ruolo nel tono vascolare e nel flusso sanguigno verso il muscolo in attività, influisce sull'efficienza con cui l'ossigeno e il substrato vengono trasportati durante lo sforzo. Una minore efficienza potrebbe portare a un maggiore accumulo di marcatori di danno muscolare. 

Una volta che ha inizio la rottura della membrana – sia essa dovuta a fragilità strutturale, sovraccarico meccanico o insufficienza energetica – l’IL-6 e il TNF-α determinano l’intensità con cui la cascata infiammatoria risponde a tale evento. Entrambi i geni sono coinvolti nell’ambiente pro-infiammatorio che segue il danno muscolare: l’IL-6 modula il rilascio delle citochine a valle, compreso lo stesso TNF-α, mentre il TNF-α stimola le vie cataboliche e inibisce la sintesi proteica. Negli individui con genotipi associati a una risposta più pronunciata da parte di uno dei due geni, la reazione infiammatoria viene amplificata, accelerando la degradazione delle fibre muscolari ed estendendo l'area della lesione oltre quanto avrebbe causato il solo evento meccanico.
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Il fatto di avere una di queste varianti significa che mi verrà la rabdomiolisi?

Sebbene queste varianti genetiche possano influire sul rischio di danno muscolare in vari modi, i loro effetti individuali sono significativi solo quando si combinano tra loro: è quanto emerge dallo studio di Del Coso. Questa scoperta rispecchia accuratamente i meccanismi biologici: è proprio la combinazione di molteplici vulnerabilità genetiche in diversi sistemi, sotto lo stress prolungato di un evento come una maratona, a far pendere l'ago della bilancia da uno stress muscolare gestibile verso il cedimento della membrana cellulare e la fuoriuscita di proteine intramuscolari che caratterizzano la rabdomiolisi da sforzo.

È inoltre importante riconoscere il ruolo significativo che i fattori ambientali svolgono nel determinare il rischio di rabdomiolisi. La temperatura a cui ci si allena, il proprio stato di idratazione, la gestione e l’intensità dello sforzo fisico, l’assunzione di determinati farmaci e fattori legati allo stile di vita, come il consumo di alcol, contribuiscono tutti ad aumentare tale rischio. Tuttavia, questi sono proprio gli aspetti su cui è possibile intervenire in modo proattivo per ridurre al minimo il rischio di sviluppare la rabdomiolisi.
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Domande frequenti

1. Quali sono i sintomi premonitori della rabdomiolisi da sforzo?

I sintomi tipici a cui prestare attenzione sono: urine scure, color cola; gonfiore muscolare; forte indolenzimento muscolare sproporzionato rispetto allo sforzo compiuto (molto più intenso del normale indolenzimento post-esercizio che si può avvertire!); e sensazione di debolezza. I sintomi compaiono solitamente 12-36 ore dopo un esercizio fisico intenso. Si tratta di segnali di allarme e, se ne manifestate uno qualsiasi, è importante rivolgersi a un medico per sottoporsi a un esame del sangue che verifichi i livelli di creatin-chinasi e per poter attuare un trattamento adeguato. I casi più lievi di rabdomiolisi possono causare solo una stanchezza insolita.
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2. Se ho il genotipo ACTN3 XX, sono a rischio maggiore?

Le ricerche sul genotipo XX dimostrano effettivamente che esiste un rischio maggiore di lesioni muscolari post-esercizio, compresa la rabdomiolisi da sforzo. Ciò è probabilmente dovuto alla mancata produzione di alfa-actinina-3, che rende le fibre muscolari meno stabili e quindi più vulnerabili a livelli più elevati di danno dopo l'esercizio fisico. Tuttavia, come già detto, è importante sottolineare che una singola variante genetica, di per sé, avrà solo un impatto molto limitato sul rischio.
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3. Il rischio di rabdomiolisi varia a seconda dello sport o del tipo di esercizio fisico?

Sì. Gli esercizi con fase di contrazione eccentrica intensa (corsa in discesa, pliometria, sollevamento di carichi pesanti), i volumi di allenamento elevati a cui non si è abituati e l'attività fisica svolta in condizioni di caldo comportano il rischio maggiore. Le varianti genetiche interagiscono in modo più marcato con questi specifici fattori di stress, pertanto la gestione del carico di allenamento è particolarmente importante per i genotipi a rischio più elevato che praticano questo tipo di attività o si trovano in tali condizioni.
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4. Posso allenarmi intensamente se so di essere portatore di una variante a rischio?

Certamente. Conoscere i propri rischi permette di adottare le strategie giuste per gestire il carico di allenamento e tenere sotto controllo i fattori di rischio ambientali. Una progressione graduale, un'adeguata idratazione, evitare l'uso di FANS in prossimità delle sessioni intense e dare priorità al recupero sono tutti fattori che riducono il rischio, consentendo comunque di inserire sessioni di allenamento intense.
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5. Esistono strategie alimentari o di integrazione importanti per le persone a rischio più elevato?

L'alimentazione è fondamentale per garantire che il corpo riceva il giusto apporto energetico e idrico prima, durante e dopo l'attività fisica, contribuendo così a ridurre il rischio di rabdomiolisi. L'idratazione è un elemento cruciale, pertanto è importante assicurarsi di mantenersi idratati durante tutta la giornata, in particolare durante e dopo l'attività fisica. Le proteine e gli acidi grassi omega-3 sono componenti alimentari che contribuiscono a ridurre l'infiammazione prolungata e favoriscono la crescita e la riparazione muscolare. I composti antiossidanti delle ciliegie acide hanno mostrato alcuni effetti positivi promettenti nella riduzione dell'indolenzimento muscolare e dei marcatori di danno muscolare; pertanto, assumerle sotto forma di succo o integratore può essere un'ottima aggiunta alle strategie di recupero per aiutare a mantenere basso il rischio di rabdomiolisi.
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6. Dovrei consultare un medico riguardo al mio rischio genetico di rabdomiolisi?

Se in passato hai manifestato sintomi insoliti dopo l'attività fisica o se hai dubbi riguardo al tuo risultato genetico, potrebbe essere utile discuterne con un medico o un altro professionista sanitario. Ciò potrebbe aiutare a orientare alcune decisioni cliniche o a stabilire l'opportunità di sottoporsi ad altri esami. Collaboriamo con Thrive Doctors, un team di medici esperti che analizzerà con te il risultato e ti aiuterà a comprenderne il significato per la tua salute.
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7. Il rischio di rabdomiolisi è lo stesso negli uomini e nelle donne?

La maggior parte degli studi sulla rabdomiolisi da sforzo è stata condotta su popolazioni militari composte prevalentemente da uomini, il che potrebbe limitarne la generalizzabilità alle donne. Le differenze ormonali (in particolare il potenziale ruolo degli estrogeni nella stabilizzazione delle membrane) potrebbero influenzare il rischio, ma le prove a questo proposito rimangono limitate.

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Autore‍

Geraldine Campbell, laureata in scienze motorie, è una fisiologa dell'esercizio fisico che lavora presso FitnessGenes da oltre 10 anni. 

Il lavoro alla base del brevetto statunitense di FitnessGenes (US 10,621,499 B1) riguarda metodi per elaborare consigli personalizzati in materia di allenamento e alimentazione sulla base dei dati genetici.

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