Cosa sono i telomeri?

I telomeri sono segmenti di DNA situati alle estremità dei cromosomi. (I cromosomi sono strutture filiformi, presenti nel nucleo delle nostre cellule, costituite da un'unica molecola di DNA strettamente avvolta su se stessa).

I telomeri sono costituiti da sequenze ripetute di basi nucleotidiche (A, T, C, G – i mattoni fondamentali del DNA). Nelle cellule umane, questa sequenza ripetuta è TTAGGG.

I telomeri vengono talvolta paragonati ai puntali di plastica all'estremità dei lacci delle scarpe. Servono a impedire che le estremità dei cromosomi si sfilaccino o si fondano tra loro. Contribuiscono inoltre a proteggere il DNA nel resto del cromosoma dalla perdita o dal danneggiamento durante la replicazione cellulare.

Come vedremo in questo articolo della rubrica, le variazioni nella lunghezza dei telomeri possono fornire indicazioni sulla velocità con cui le nostre cellule invecchiano.

PUNTI CHIAVE

• I telomeri sono sequenze di DNA situate all'estremità dei cromosomi.

Qual è la funzione dei telomeri?

I telomeri svolgono tre funzioni fondamentali:

• Impediscono che le estremità dei cromosomi si attacchino o si fondano tra loro.
• Aiutano a mantenere i cromosomi fissati e correttamente organizzati all'interno del nucleo cellulare.
• Garantiscono la protezione del DNA contenuto nei cromosomi durante la divisione e la replicazione cellulare.

È proprio quest'ultima funzione dei telomeri ad avere un ruolo rilevante nell'invecchiamento.

In che modo i telomeri proteggono il DNA?

Affinché i tessuti possano crescere e svilupparsi, le singole cellule devono dividersi e replicarsi. Per farlo, le cellule devono innanzitutto creare una copia identica del proprio DNA / dei propri cromosomi, che contiene tutte le istruzioni genetiche necessarie al funzionamento delle cellule appena formate.

Durante il processo di replicazione del DNA, tuttavia, alcune basi (A, T, C, G) situate all’estremità della molecola di DNA o del cromosoma vengono tralasciate e non vengono replicate. Le ricerche indicano che ogni volta che una cellula si divide e replica il proprio DNA, si perdono tra le 25 e le 200 basi, causando un accorciamento dei cromosomi.

Di conseguenza, ogni volta che una cellula si divide e si replica, si perdono sempre più informazioni genetiche importanti. Ciò potrebbe alla fine causare un danno cellulare significativo, poiché vanno perse le istruzioni genetiche relative a proteine, molecole e processi cellulari essenziali. I biologi definiscono questo fenomeno«problema di fine replicazione».

Ma allora, in che modo le cellule si proteggono da questo problema e dalla perdita di importanti sequenze di DNA? È qui che entrano in gioco i telomeri.

Poiché si tratta semplicemente di sequenze ripetute di DNA che non codificano per proteine fondamentali, i telomeri possono essere sacrificati ogni volta che una cellula si divide. Perdendo il materiale genetico contenuto nei telomeri, è possibile preservare il DNA più importante presente nel resto del cromosoma.

Di conseguenza, ogni volta che una cellula si divide e il DNA viene replicato, i telomeri (indicati in rosso nel diagramma sopra) si accorciano sempre di più, mentre il resto del DNA (indicato in blu) rimane protetto e intatto. Questo processo è illustrato nelle prime tre fasi del diagramma sopra.  

PUNTI CHIAVE

• Ogni volta che si dividono e si replicano, le cellule perdono frammenti terminali di DNA.
• I telomeri fungono da barriera protettiva, impedendo che il DNA importante vada perso durante la replicazione cellulare.
• I telomeri si accorciano sempre di più ad ogni ciclo di replicazione cellulare.

Che cos'è la telomerasi?

Come spiegato nella sezione precedente, per proteggere il DNA più importante contenuto nel cromosoma dalla perdita, i telomeri vengono sacrificati e si accorciano ad ogni ciclo di replicazione cellulare.

Ad un certo punto, tuttavia, i telomeri diventano così corti che le informazioni genetiche importanti iniziano ad andare perdute man mano che le cellule si replicano. (Come vedremo nella prossima sezione, ciò può portare una cellula a diventare inattiva e a smettere di dividersi o a morire).

Per ovviare a questo problema, alcune cellule del nostro corpo producono un enzima, chiamato telomerasi, che aggiunge ulteriori sequenze ripetute all'estremità dei telomeri. In questo modo, la telomerasi impedisce che i telomeri si accorcino.

Celle diverse producono quantità diverse di telomerasi, pertanto l'attività della telomerasi varia a seconda del tipo di cellula. Ad esempio, l'attività della telomerasi è elevata negli ovociti e negli spermatozoi, il che significa che i loro telomeri non si accorciano. Analogamente, anche i linfociti T (una classe di globuli bianchi) e alcuni tipi di cellule staminali producono elevate quantità di telomerasi, che mantiene la lunghezza dei telomeri.

Al contrario, la maggior parte delle altre cellule dell'organismo presenta un'attività telomerasi minima o nulla. Di conseguenza, i telomeri di queste cellule si accorciano progressivamente man mano che le cellule si dividono.  

PUNTI CHIAVE

• La telomerasi è un enzima che aggiunge basi ai telomeri e ne mantiene la lunghezza.
• Alcune cellule (ad esempio, spermatozoi, ovuli, cellule staminali) presentano un'elevata attività della telomerasi, che impedisce l'accorciamento dei telomeri.
• Le altre cellule dell'organismo presentano un'attività telomerasi minima o nulla, il che significa che i telomeri si accorciano ogni volta che una cellula si divide.

Perché i telomeri si accorciano con il passare del tempo?

Come accennato in precedenza, la maggior parte delle cellule del nostro corpo presenta un'attività telomerasi molto ridotta, con la conseguenza che i telomeri si accorciano nel tempo man mano che le cellule si dividono e si replicano.

Esistono due processi principali che contribuiscono all'accorciamento dei telomeri:

• Il DNA situato alle estremità dei telomeri non viene replicato e va quindi perso durante la replicazione cellulare.
• Lo stress ossidativo provoca danni ai telomeri.  

Il primo processo è il «problema della mancata replicazione delle estremità», descritto in precedenza, in base al quale il DNA alle estremità dei cromosomi non viene replicato ogni volta che una cellula si divide. Di conseguenza, i telomeri (situati alle estremità dei cromosomi) si accorciano man mano che le cellule si dividono e invecchiamo.

Si ritiene che questo problema di replicazione terminale provochi un accorciamento dei telomeri di circa 20 paia di basi ogni volta che una cellula si replica.

Stress ossidativo e accorciamento dei telomeri

Il secondo processo che contribuisce all'accorciamento dei telomeri è lo stress ossidativo. Abbiamo già affrontato il tema dello stress ossidativo in diverse caratteristiche precedenti, tra cui le caratteristiche "Stress ossidativo (SOD2)", "Rischio di stress ossidativo (GPx-1)" e "Rischio di stress ossidativo (NQO1) "; invitiamo i lettori a consultare tali caratteristiche per una panoramica più approfondita.

Per riassumere brevemente, lo stress ossidativo si verifica quando nelle cellule si accumulano sostanze altamente reattive chiamate radicali liberi e specie reattive dell'ossigeno. Essendo altamente reattive, queste sostanze possono interagire con varie molecole, compreso il DNA, e danneggiarle.

Le sequenze di DNA presenti nei telomeri sono particolarmente soggette a danni causati dallo stress ossidativo, in parte perché le estremità dei cromosomi sono più difficili da riparare tramite i meccanismi di riparazione del DNA delle cellule. Il DNA danneggiato nei telomeri non viene replicato correttamente e quindi va perso durante la replicazione cellulare.

Si ritiene che lo stress ossidativo contribuisca alla perdita di 50-100 coppie di basi per ogni divisione cellulare.

Nel corso della nostra vita, man mano che invecchiamo e le cellule del nostro corpo accumulano danni causati dallo stress ossidativo, i telomeri si accorciano sempre di più. A questo proposito, i fattori legati allo stile di vita che favoriscono lo stress ossidativo, come il fumo, l’esposizione agli agenti inquinanti e la mancanza di esercizio fisico, possono tutti causare l’accorciamento dei telomeri.

PUNTI CHIAVE

• La maggior parte delle cellule del nostro corpo presenta un'attività telomerasi minima o nulla, il che significa che i telomeri non vengono mantenuti né allungati.
• I telomeri si accorciano nel tempo a causa della perdita di materiale genetico che si verifica durante la replicazione cellulare.
• I telomeri si accorciano inoltre nel tempo a causa dei danni al DNA provocati dallo stress ossidativo.
  

Qual è il legame tra l'accorciamento dei telomeri e l'invecchiamento?

Nella sezione precedente abbiamo descritto come i telomeri si accorcino progressivamente man mano che le cellule si replicano e accumulano danni causati dallo stress ossidativo.

A causa di questo processo di accorciamento, a un certo punto i telomeri diventeranno così corti che qualsiasi ulteriore replicazione cellulare causerà una perdita di materiale genetico importante e danni irreparabili alle cellule.

Per evitare la replicazione e l'accumulo di cellule danneggiate, quando i telomeri si accorciano fino a raggiungere una certa «lunghezza critica», le cellule ricevono un segnale che le induce a smettere di dividersi. Esse entrano quindi in uno stato di senescenza, in cui cessano definitivamente di dividersi e crescere, oppure muoiono attraverso un processo di morte cellulare programmata noto come apoptosi.

Tenuto conto dei vincoli sopra indicati, si ritiene che la durata di vita di una cellula sia fortemente influenzata dalla lunghezza dei telomeri, e che l'invecchiamento sia legato al processo di progressivo accorciamento dei telomeri fino al raggiungimento della loro lunghezza critica.

È importante sottolineare, tuttavia, che non è del tutto chiaro se l'accorciamento dei telomeri sia la causa dell'invecchiamento cellulare o ne sia semplicemente un indicatore. Inoltre, si ritiene che anche diversi altri fattori, come la disfunzione mitocondriale e il danneggiamento di altre molecole, contribuiscano all'invecchiamento.  

Ciononostante, si ritiene che il tasso di accorciamento dei telomeri sia strettamente correlato alla velocità con cui le cellule invecchiano. Ad esempio, studi condotti su varie specie non umane dimostrano che le specie con un tasso di accorciamento dei telomeri più elevato tendono a invecchiare più rapidamente e hanno una durata di vita più breve.

PUNTI CHIAVE

• Quando i telomeri si accorciano eccessivamente e raggiungono una lunghezza critica, le cellule smettono di crescere e/o muoiono. Questo processo potrebbe essere alla base dell'invecchiamento.
• La velocità con cui i telomeri si accorciano nel tempo influenza il ritmo di invecchiamento delle cellule.
• Non è chiaro se l'accorciamento dei telomeri causi l'invecchiamento o sia solo un indicatore dell'invecchiamento.

Cosa succede alla lunghezza dei telomeri con l'avanzare dell'età?

La lunghezza dei telomeri si riduce progressivamente con l'avanzare dell'età.

A questo proposito, la lunghezza dei telomeri può rappresentare un utile indicatore della nostra età biologica. Talvolta viene definita «orologio telomerico».

È stato dimostrato che i neonati hanno telomeri lunghi circa 7.000–12.000 paia di basi (ovvero 7–12 kb / kilobasi).

Nel corso della nostra vita, man mano che le cellule continuano a replicarsi e si accumulano i danni causati dallo stress ossidativo (entrambi fattori che provocano l'accorciamento dei telomeri), la lunghezza dei telomeri diminuisce. Alcuni studi indicano che perdiamo tra i 15 e i 50 paia di basi all'anno.

Il grafico sopra illustra come la lunghezza dei telomeri diminuisca con l'età (linea rosa = donne, linea blu = uomini). Si noti come i telomeri si accorcino rapidamente nei primi anni di vita e in modo ancora più rapido (come indicato da una pendenza più accentuata) nei primi due decenni di vita. Ciò è dovuto al fatto che i primi anni di vita sono caratterizzati da una rapida crescita e replicazione cellulare, che contribuiscono all'accorciamento dei telomeri.

I diversi tipi di cellule presentano telomeri di lunghezza diversa, che si accorciano a velocità leggermente diverse. Gli scienziati, tuttavia, tendono a utilizzare la lunghezza dei telomeri presenti nei globuli bianchi (leucociti) per valutare le variazioni complessive della lunghezza dei telomeri nell'uomo.  

PUNTI CHIAVE

• Con l'avanzare dell'età, i nostri telomeri si accorciano.
• Le variazioni nella lunghezza dei telomeri possono fornirci indicazioni sulla nostra età biologica.

Cosa ci dice la lunghezza dei telomeri sulla velocità con cui invecchiamo?

Più che la lunghezza assoluta dei nostri telomeri in un determinato momento, è la variazione della lunghezza dei telomeri nel tempo a rivelare la velocità con cui le nostre cellule stanno invecchiando.  

Per chiarire questo punto: gli esseri umani nascono con telomeri lunghi tra le 5.000 e le 12.000 paia di basi, mentre i topi hanno telomeri più lunghi (circa 50.000 paia di basi). Naturalmente, i topi hanno un'aspettativa di vita significativamente più breve rispetto agli esseri umani, il che può essere in parte dovuto al fatto che i loro telomeri si accorciano a un ritmo molto più veloce (7.000 paia di basi all'anno nei topi rispetto alle 15-50 paia di basi all'anno negli esseri umani).

Un maggiore tasso di accorciamento dei telomeri (noto anche come " attrito dei telomeri") indica quindi un ritmo di invecchiamento più rapido.

Secondo questa visione, se prendiamo due persone della stessa età cronologica, si può ritenere che quella con i telomeri più corti (in un determinato momento) sia biologicamente più anziana, poiché ha subito un tasso maggiore di accorciamento dei telomeri.

Dobbiamo però prestare attenzione prima di trarre questa conclusione. Questo perché non tutti nasciamo con telomeri della stessa lunghezza.

Alcuni di noi potrebbero avere telomeri più lunghi (ad esempio, quelli nel^90° percentile [linea rossa nel grafico sottostante]), mentre altri hanno telomeri più corti (ad esempio, quelli nel^1° percentile [linea blu nel grafico sottostante]). Avere telomeri più corti non implica necessariamente un tasso più elevato di accorciamento dei telomeri e un invecchiamento accelerato.

Pertanto, quando si utilizza la lunghezza dei telomeri per analizzare l'invecchiamento, è necessario tenere conto delle variazioni individuali nella lunghezza dei telomeri alla nascita.

Ciononostante, una lunghezza dei telomeri inferiore alla media per una determinata fascia d'età è stata associata a una minore longevità e a un rischio maggiore di morte per malattie cardiovascolari.

Ciò suggerisce, in via preliminare, che una lunghezza dei telomeri inferiore alla media sia un indicatore di invecchiamento accelerato.

PUNTI CHIAVE

• È la velocità di accorciamento dei telomeri (piuttosto che la lunghezza assoluta dei telomeri in sé) a indicare la rapidità con cui le nostre cellule invecchiano.
• Una lunghezza dei telomeri più ridotta in un determinato momento può, a determinate condizioni, indicare un tasso più elevato di accorciamento dei telomeri e un invecchiamento più rapido.
• La lunghezza dei telomeri varia notevolmente da persona a persona alla nascita e all'interno di specifiche fasce d'età.
• Una lunghezza dei telomeri inferiore alla media per una determinata fascia d'età può indicare un invecchiamento accelerato ed è associata a una minore longevità.

Che cos'è il gene TERC?

Il gene TERC codifica per una subunità dell'enzima telomerasi.

Come descritto in precedenza, la telomerasi è un enzima che aggiunge sequenze ripetute ai telomeri, contribuendo così a mantenerne la lunghezza e a impedirne l'accorciamento.

Il gene TERC codifica una parte dell'enzima nota come componente RNA della telomerasi, che funge da matrice per la sintesi delle sequenze ripetute dei telomeri.  

PUNTI CHIAVE

• Il tuo gene TERC codifica per una parte dell'enzima telomerasi.
• L'enzima telomerasi ha la funzione di mantenere la lunghezza dei telomeri.

Quali varianti del gene TERC analizzate?

Il tuo tratto genetico relativo all'invecchiamento legato ai telomeri (TERC) analizza diversi SNP (polimorfismi a singolo nucleotide) all'interno e nei pressi del gene TERC.

Uno dei principali SNP analizzati è denominato rs12696304, che determina una sostituzione da C a G nel codice genetico del gene TERC. Ciò dà quindi origine a due diverse varianti, o alleli, del gene TERC: l’allele «C» e l’allele «G».

Come spiegheremo nella prossima sezione, l'allele «G» è associato a una minore lunghezza dei telomeri e a un invecchiamento accelerato.  

PUNTI CHIAVE

• Il tuo tratto "Invecchiamento legato ai telomeri (TERC)" analizza gli SNP del gene TERC, compreso il rs12696304.
• L'allele "G" del gene TERC (rs12696304) è associato a una minore lunghezza dei telomeri e a un invecchiamento accelerato.

In che modo le varianti del gene TERC influenzano la lunghezza dei telomeri e la velocità di invecchiamento?

Diversi studi suggeriscono che l'allele «G» del gene TERC (determinato dal SNP rs12696304) sia associato a una minore lunghezza dei telomeri.

Questo legame è stato dimostrato in diverse popolazioni, tra cui soggetti europei, danesi, kuwaitiani e cinesi di etnia Han.

In un ampio studio, i ricercatori hanno scoperto che le persone che ereditano una copia dell’allele «G» (ovvero quelle con genotipo GC) presentavano una lunghezza media dei telomeri inferiore di circa 75 paia di basi rispetto alla media. Coloro che possedevano due alleli «G» (ovvero il genotipo GG) avevano telomeri più corti di circa 150 paia di basi.

La minore lunghezza dei telomeri nei portatori dell'allele «G» suggerisce che questa variante genetica sia associata a un aumento del tasso di accorciamento dei telomeri. Ciò, a sua volta, fa supporre un invecchiamento cellulare accelerato.

A questo proposito, lo stesso studio ha rilevato che i telomeri si accorciano a un ritmo di circa 21 paia di basi all'anno. Considerato questo ritmo di accorciamento dei telomeri, l'eredità di un allele "G" (associato a telomeri più corti di 75 paia di basi) comporta un invecchiamento aggiuntivo di 3,6 anni.

Allo stesso modo, ereditare due alleli «G» (associati a telomeri più corti di 150 paia di basi) equivale a 7,2 anni di invecchiamento in più.

Come già detto, potrebbe anche darsi che l’allele «G» sia semplicemente associato a una lunghezza dei telomeri più ridotta alla nascita e non necessariamente a un aumento del tasso di accorciamento dei telomeri (il che implicherebbe un invecchiamento accelerato). Alcuni studi suggeriscono che in realtà non sia così.

Ad esempio, in uno studio, i ricercatori hanno confrontato la lunghezza dei telomeri nel muscolo scheletrico (che rimane piuttosto stabile nel tempo poiché le cellule del muscolo scheletrico non si replicano in misura significativa) con la lunghezza dei telomeri dei leucociti (LTL), che invece si accorcia con il passare del tempo. Se il rapporto tra LTL e lunghezza dei telomeri muscolari (MTL) è inferiore nei portatori dell'allele "G", ciò suggerirebbe un maggiore accorciamento dei telomeri nel corso della vita piuttosto che il semplice fatto di nascere con telomeri più corti.

Come mostra il grafico sottostante, è andata proprio così: la presenza di una (GC) o due (GG) copie dell’allele «G» era associata a rapporti LTL:MTL progressivamente più bassi.

Si ritiene quindi che la minore lunghezza dei telomeri associata all’allele «G» del gene TERC sia dovuta a un aumento del tasso di accorciamento dei telomeri e a un invecchiamento accelerato. Le ragioni alla base di questa associazione non sono chiare, sebbene possano comportare variazioni nell’attività della telomerasi.

PUNTI CHIAVE

• L'allele "G" del gene TERC (rs12696304) è associato a una minore lunghezza dei telomeri e a un invecchiamento accelerato.
• La minore lunghezza dei telomeri nei portatori dell'allele «G» è probabilmente dovuta a un aumento del tasso di accorciamento dei telomeri, il che indica un ritmo di invecchiamento più rapido.

Il tuo tratto genetico relativo all'invecchiamento legato ai telomeri (TERC)

Il tratto "Invecchiamento legato ai telomeri (TERC)" analizza le varianti del gene TERC (incluso rs12696304).

In base alle tue varianti genetiche, verrai classificato in una delle tre categorie seguenti:

• Riduzione della lunghezza dei telomeri ( invecchiamento accelerato)
• Lunghezza dei telomeri moderatamente ridotta ( invecchiamento moderatamente accelerato)
• Lunghezza media

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