Che cos'è la fetuina-A?

La fetuina-A è una proteina secreta dal fegato e dal tessuto adiposo che peggiora il controllo dei livelli di zucchero nel sangue e favorisce l'accumulo di grasso.

Livelli elevati di fetuina-A (nota anche come glicoproteina alfa-2 di Heremans-Schmid (AHSG)) sono stati associati all'obesità, al diabete di tipo II, alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e alla sindrome metabolica.

Qual è il legame tra i livelli di fetuina-A e la composizione corporea?

Diversi studi hanno rilevato una correlazione positiva tra i livelli di fetuina-A e la quantità di grasso corporeo. In parole povere, più alti sono i livelli di fetuina-A, maggiore sembra essere la quantità di grasso corporeo.

Ad esempio, in studi che mettono a confronto soggetti obesi e soggetti di peso normale, è emerso che i livelli circolanti di fetuina-A sono significativamente più elevati nei soggetti obesi, con una correlazione positiva tra i livelli di fetuina-A e l'IMC.

Fonte: Ismail, N. A., Ragab, S., Abd El Dayem, S. M., Abd ElBaky, A., Salah, N., Hamed, M., ... & Koura, H. (2012). Livelli di fetuina-A nell'obesità: differenze in relazione alla sindrome metabolica e correlazione con variabili cliniche e di laboratorio. Archives of Medical Science, 8(5), 826-833.

Naturalmente, l'IMC è solo un indicatore approssimativo della composizione corporea, ma altri studi condotti mediante TAC (tomografia assiale computerizzata) hanno associato livelli più elevati di fetuina-A a una maggiore quantità di tessuto adiposo viscerale, ovvero il tipo di grasso che si accumula attorno agli organi interni. Come abbiamo già descritto in precedenza, il grasso viscerale è metabolicamente attivo e, come è stato dimostrato, peggiora la sensibilità all'insulina e favorisce l'infiammazione.

Una domanda che vale la pena porsi in questo contesto è se livelli più elevati di fetuina-A siano semplicemente un indicatore o un fattore correlato a una maggiore quantità di tessuto adiposo, oppure se la fetuina-A sia la causa dell’accumulo di grasso. Questa questione è stata affrontata da uno studio che ha utilizzato una tecnica nota come randomizzazione mendeliana bidirezionale. Questa tecnica cerca di valutare se un fattore (ad es. il livello di fetuina-A) sia causa o conseguenza di un altro fattore (ad es. BMI, livelli di grasso corporeo), o se esista una relazione causale bidirezionale tra di essi. Lo studio ha concluso che livelli elevati di fetuina-A in circolazione erano una causa di un BMI elevato, ma che la relazione inversa (cioè un BMI elevato che causa livelli elevati di fetuina-A) non era vera.

Se analizziamo il modo in cui la fetuina-A agisce nell'organismo, emergono diversi meccanismi plausibili attraverso i quali livelli elevati di fetuina-A possono favorire l'accumulo di tessuto adiposo (viscerale). Ne parleremo nella prossima sezione.

In che modo la fetuina-A favorisce l'accumulo di grasso?

Esistono diversi meccanismi correlati attraverso i quali la fetuina-A può favorire l'accumulo di tessuto adiposo (in particolare di grasso viscerale). Tra questi figurano:

• Il fetuina-A riduce la sensibilità all'insulina
• Il fetuina-A favorisce l'infiammazione cronica
• Il fetuina-A altera il metabolismo dei lipidi nelle cellule adipose
• Il fetuina-A riduce la produzione di adiponectina

Esaminiamo questi meccanismi uno per uno.

- Ridotta sensibilità all'insulina

L'insulina è un ormone che permette ai tessuti di assorbire e utilizzare il glucosio presente nel sangue. Ha inoltre una serie di altri effetti sul metabolismo dei grassi e dei carboidrati. (Per saperne di più sull'insulina e sui suoi effetti nell'organismo, consulta l'articolo dedicato al tratto "Glicemia a digiuno".)

Come descritto nell'articolo sopra citato, l'insulina esercita i propri effetti nell'organismo legandosi a un recettore specifico presente sulla superficie delle cellule: il recettore dell'insulina. In particolare, quando l'insulina si lega a una specifica parte del recettore dell'insulina, la subunità alfa, innesca una cascata di segnali che porta al trasferimento di proteine trasportatrici del glucosio (GLUT) nella membrana superficiale delle cellule. Queste proteine di trasporto consentono quindi al glucosio di passare dal flusso sanguigno all'interno delle cellule.

Come illustrato nel diagramma sottostante, la fetuina-A rilasciata dalle cellule adipose si lega anche alla subunità alfa del recettore dell'insulina. In questo modo, impedisce all'insulina di legarsi efficacemente al recettore e di innescare una cascata di segnali.

Fonte: Ward, K., Mulder, E., Frings-Meuthen, P., O’Gorman, D. J. e Cooper, D. (2020). La fetuina-A come potenziale biomarcatore della variabilità metabolica dopo 60 giorni di riposo a letto. Frontiers in physiology, 11, 573–581.

Interrompendo la segnalazione del recettore dell'insulina,la fetuina A riduce la sensibilità dei tessuti (come il fegato, i muscoli scheletrici e le cellule adipose) all'insulina. A causa di questa ridotta sensibilità all'insulina, i tessuti hanno maggiori difficoltà ad assorbire il glucosio dal flusso sanguigno. Ciò porta a livelli elevati di glucosio nel sangue (iperglicemia), che l'organismo cerca di compensare rilasciando livelli anormalmente elevati di insulina (iperinsulinemia).

L'aumento dei livelli di glucosio e insulina nel sangue favorisce la trasformazione del glucosio in grasso, che viene immagazzinato nel tessuto adiposo, compreso il grasso viscerale. In questo modo, livelli elevati di fetuina-A favoriscono l'accumulo di grasso.  

- Favorisce l'infiammazione cronica

È stato inoltre dimostrato che il fetuina-A stimola il rilascio di citochine pro-infiammatorie: molecole di segnalazione che favoriscono l'infiammazione. È ampiamente riconosciuto che l'infiammazione cronica di basso grado nel tessuto adiposo peggiori la sensibilità all'insulina, il che, come discusso in precedenza, può portare all'accumulo di grasso.

- Alterazione del metabolismo dei grassi

Il fetuina-A può inoltre influire sull'accumulo e sulla degradazione delle riserve di grasso nelle cellule adipose (adipociti).

La lipolisi è il processo attraverso il quale il grasso immagazzinato (sotto forma di trigliceridi) viene scomposto in acidi grassi liberi che circolano nel flusso sanguigno. Sebbene a prima vista ciò possa sembrare positivo in termini di perdita di peso, un aumento della lipolisi può in realtà causare un aumento di peso. Gli acidi grassi liberi che circolano nel flusso sanguigno possono innescare un'infiammazione di basso grado, causando una ridotta sensibilità all'insulina (insulino-resistenza), che favorisce l'accumulo di grasso.

A questo proposito, è stato dimostrato che la lipolisi basale è elevata nelle persone obese, mentre la lipolisi in risposta al rilascio di adrenalina (ad esempio durante l'esercizio fisico) è ridotta.

Aumentando la lipolisi basale e inibendo quella indotta dagli ormoni, la fetuina-A potrebbe favorire l'accumulo di grasso.

- Riduzione della produzione di adiponectina

L'adiponectina è un ormone secreto dalle cellule adipose che agisce aumentando la sensibilità dei tessuti all'insulina. È stato dimostrato che la fetuina-A inibisce la secrezione di adiponectina, peggiorando così la sensibilità all'insulina. Una minore sensibilità all'insulina, a sua volta, può favorire l'accumulo di grasso.

Che cos'è il gene AHSG?

Il fetuina-A, noto anche come AHSG (glicoproteina alfa-2 di Heremans-Schmidt), è codificato dal gene AHSG.

Le varianti del gene AHSG possono influire sulla produzione della proteina fetuina-A, determinando variazioni nei livelli circolanti di fetuina-A. Ciò, a sua volta, può avere un leggero effetto sulla facilità con cui si accumula il tessuto adiposo.

In che modo le varianti del gene AHSG influenzano i livelli di fetuina-A?

La variante Met (rs4917) del gene AHSG è stata associata a livelli più bassi di fetuina-A in circolo.

Questa variante è causata da un SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) nel gene AHSG, denominato rs4917, che provoca una mutazione C>T nel codice del DNA, determinando la sostituzione dell'aminoacido treonina (Thr) con la metionina (Met) nella proteina AHSG.

Lo SNP rs4917 dà quindi origine a due varianti o alleli corrispondenti del gene AHSG:

• Allele Thr (C)
• Allele Met (T)

Una meta-analisi del 2017, che ha esaminato i genotipi AHSG di 9.055 soggetti di origine europea e 2.199 afroamericani, ha rilevato che i portatori dell'allele Met (T) presentavano livelli di fetuina-A significativamente più bassi.  

Fonte: Jensen, M. K., Jensen, R. A., Mukamal, K. J., Guo, X., Yao, J., Sun, Q., ... & Ix, J. H. (2017). Individuazione dei loci genetici associati alla fetuina-A plasmatica: una meta-analisi degli studi di associazione genomica del Consorzio CHARGE. Genetica molecolare umana, 26(11), 2156-2163.

Come illustrato nella tabella sopra (con particolare riferimento ai coefficienti beta combinati), nei soggetti europei ogni copia aggiuntiva dell’allele Met (T) era associata a un livello di fetuina-A inferiore di 0,0657 ± 0,0018 g/L. Per gli afroamericani, il dato corrispondente era pari a livelli di fetuina-A inferiori di 0,0413 ± 0,0034 g/L.

Per contestualizzare questi dati, i livelli medi di fetuina-A negli studi analizzati erano di circa 0,50 g/L. Inoltre, lo SNP rs4917 AHSG spiegava rispettivamente il 13% e il 14% della varianza nei livelli di fetuina-A negli afroamericani e negli europei.

Dato che i livelli di fetuina-A sono correlati positivamente alla quantità di grasso corporeo, è possibile che livelli più bassi di fetuina-A nei portatori dell’allele Met (T) siano associati a una minore quantità di grasso. Nella sezione seguente analizzeremo la relazione tra le varianti dell’AHSG e la composizione corporea.

In che modo le varianti del gene AHSG influenzano la composizione corporea?

Alcuni studi suggeriscono che le persone con l'allele Met (T) abbiano una composizione corporea più sana, con una minore quantità di grasso corporeo, anche se i risultati sono contrastanti.

In one study of Swedish men, researchers divided subjcts into two groups: an obese group (with a BMI >/= 25 kg/m2) and a lean group (with a BMI < 25 kg/m2). The researchers then compared the AHSG genotypes of both groups to see if one genotype was overrepresented in either group. The study found that, relative to the Thr/Thr (CC) genotype, those with the Met/Met (TT) genotype had a 1.74 higher odds of being in the lean group.

Nonostante questa apparente associazione con la magrezza, altri studi non hanno riscontrato alcun legame tra il genotipo AHSG e la composizione corporea. Ad esempio, uno studio condotto mediante risonanza magnetica (RM) ha rilevato che il genotipo AHSG non influiva sulla distribuzione regionale del grasso.

Perché le varianti del gene AHSG influenzano la composizione corporea?

È probabile che le varianti dell'AHSG influenzino la composizione corporea agendo sui livelli circolanti di fetuina-A, che a sua volta incide sulla sensibilità all'insulina e sul metabolismo dei grassi.

A questo proposito, uno studio condotto su 7.638 soggetti danesi di razza bianca ha rilevato che coloro che presentavano l'allele Met (T) mostravano una maggiore sensibilità all'insulina. È probabile che questa maggiore sensibilità all'insulina abbia un effetto protettivo contro l'accumulo di grasso.

Fonte: Lavebratt, C., Dungner, E. e Hoffstedt, J. (2005). Il polimorfismo del gene AHSG è associato a un aumento della funzione dei recettori β2-adrenergici negli adipociti. Journal of Lipid Research, 46(10), 2278-2281.

Un altro studio condotto su biopsie di tessuto adiposo ha rilevato che le cellule adipose delle persone con genotipo Met/Met (TT) sono più sensibili alla terbutalina, un farmaco simile all'adrenalina che stimola i recettori adrenergici B2.

Come si può vedere dal grafico sopra, il tasso di lipolisi (ovvero la scomposizione del grasso immagazzinato in acidi grassi) era molto (35 volte) più elevato nei soggetti con genotipo Met/Met (TT) rispetto a quelli con genotipi Met/Thr e Thr/Thr.

Sono necessarie ulteriori ricerche, ma questo dato sembrerebbe indicare, in via preliminare, che le persone con genotipo Met/Met (TT) siano in grado di bruciare i grassi più facilmente in risposta alla stimolazione dell'adrenalina (ad esempio durante l'attività fisica). Ciò contribuirebbe a prevenire l'accumulo di grasso.

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